經(jīng)皮電刺激治療膝骨關(guān)節(jié)炎的有效性與安全性評(píng)價(jià)

李凱明，王尚全，李玲慧，張 清，梁 龍，陳 明，展嘉文，殷 京，王 卓

1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京100102；

2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京100102

* 通信作者：王尚全，E-mail：13901147122@163.com；李玲慧，E-mail：270641352@qq.com

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是指關(guān)節(jié)軟骨破壞，呈退行性改變，同時(shí)伴有關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生，又稱膝骨關(guān)節(jié)病、老年性關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)炎等［1］。 研究發(fā)現(xiàn)，KOA 分為原發(fā)性和繼發(fā)性，外傷、過(guò)度勞累、關(guān)節(jié)自身病變等是主要致病因素。 臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬及活動(dòng)受限等癥狀，多發(fā)生在中年以后，嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量［2］。目前對(duì)于KOA 的治療一般癥狀較輕者多采用消炎類藥物及理療、按摩等保守方式，病情嚴(yán)重者采用手術(shù)治療，例如關(guān)節(jié)置換等，但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)患者恢復(fù)較差，滿意度低［3］。 因此，如何有效治療KOA 已成為目前臨床治療所面臨的首要問(wèn)題。據(jù)報(bào)道，經(jīng)皮電刺激（transdermal electrical stimulation，TES）療法在治療老年患者腰腿痛方面的優(yōu)勢(shì)顯著，具有無(wú)創(chuàng)性、起效快、滲透性強(qiáng)、并發(fā)癥較少等特點(diǎn)，臨床患者接受程度較高［4］。TES 包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）和經(jīng)皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）。 本文通過(guò)收集TES 治療KOA 的隨機(jī)對(duì)照研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)TES 的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用治療KOA 提供循證學(xué)依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于TES 治療KOA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；對(duì)照組治療方案以針灸、推拿、藥物、理療、穴位注射等為主；試驗(yàn)組治療方案以單獨(dú)應(yīng)用或在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用TES 治療為主。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；試驗(yàn)組與對(duì)照組治療方案不規(guī)范；統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)原則有誤；數(shù)據(jù)存在明顯偏差、相關(guān)資料不完整者。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

包括總體有效率、視覺(jué)模擬疼痛（VAS）評(píng)分、Lysholm 膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分量表、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)檢索

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬(wàn)方、維普、Embase、PubMed、CBM、Cochrane 圖書(shū)館等數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)發(fā)表的所有關(guān)于經(jīng)皮電刺激治療膝骨關(guān)節(jié)炎的RCT，檢索文獻(xiàn)語(yǔ)種不限，檢索時(shí)間均為從建庫(kù)到2019年10 月。 中文檢索詞：經(jīng)皮電刺激；膝骨關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；膝痹。 英文檢索詞：transdermal electrical stimulation；TENS；TEAS；knee osteoarthritis；osteoarthritis；RCT。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

2 名評(píng)價(jià)員閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，初篩文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則請(qǐng)第三方協(xié)助解決，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，然后進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。 提取最終文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，明確文獻(xiàn)的基本情況。 相關(guān)內(nèi)容主要包括： 題目、作者、隨機(jī)方式、研究類型、患者病例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)、基線情況、有無(wú)脫落、結(jié)局是否完整等項(xiàng)目，必要時(shí)與作者聯(lián)系以補(bǔ)充缺乏的資料。

1.5 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，1～3 分視為低質(zhì)量，4～7 分視為高質(zhì)量。 具體評(píng)價(jià)內(nèi)容如下：①隨機(jī)方法：正確（2分）；不清楚（1 分）；不正確（0 分）。 ②分配隱藏：恰當(dāng)（2分）；不清楚（1 分）；不恰當(dāng)（0 分）。 ③盲法：恰當(dāng)（2分）；不清楚（1 分）；不恰當(dāng)（0 分）。④有無(wú)失訪及是否采用意向性分析：描述了（1 分）；未描述（0 分）。由2 位評(píng)價(jià)員進(jìn)行評(píng)價(jià)。 若出現(xiàn)意見(jiàn)沖突，可由第三方加入討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和Meta分析。 研究分別采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）和隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 首先進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，I2＜50%認(rèn)為各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；I2＞50%認(rèn)為各研究之間存在一定的異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。 如果發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性的存在，則進(jìn)行敏感性分析或亞組分析，以確定異質(zhì)性的來(lái)源。 若某結(jié)局指標(biāo)所納入的研究多于10 項(xiàng)，則用倒漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。 研究中二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為效應(yīng)尺度，對(duì)單位及測(cè)量方法相同的計(jì)量資料采用均數(shù)差值（mean difference，MD），若測(cè)量方式不同或者單位不一致則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）表示。 同時(shí)給出95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。 以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)235 篇，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，查看題目、摘要，初篩和閱讀全文，最終確定納入6 篇［5-10］，全部為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。 具體檢索及篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature search and screening

2.2 納入研究的基本特征、文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的6 篇［5-10］文獻(xiàn)中，全部為中文文獻(xiàn)，共納入991 例患者，其中試驗(yàn)組502 例，對(duì)照組489 例。試驗(yàn)組最大樣本量為254 例，最小樣本量為25 例；對(duì)照組最大樣本量為246 例，最小樣本量為25 例。納入文獻(xiàn)一般情況及方法學(xué)質(zhì)量、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表1 和表2。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of included studies

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Table 2 Literature quality and risk of bias assessment

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1臨 床 療 效 總 體 有 效 率 4 篇 文 獻(xiàn)［5－7，10］比 較了2 組治療后總體有效率，共計(jì)876 例，其中試驗(yàn)組443 例，對(duì)照組433 例。 各研究間存在異質(zhì)性（I2＝82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明，2 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.08，95%CI（0.01，0.61），P＝0.02］。 說(shuō)明TES 單獨(dú)或者聯(lián)合其他療法在治療KOA 方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖2。

圖2 治療后總體有效率Figure 2 Overall efficiency after treatment

2.3.2VAS 評(píng)分 通過(guò)Meta 分析評(píng)價(jià)2 組在治療前后的VAS 評(píng)分，共4 篇文獻(xiàn)［6，8－10］參與此項(xiàng)指標(biāo)的研究。 各研究組間不存在異質(zhì)性（I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明，2 組VAS 評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝1.47，95%CI（1.16，1.77），P＜0.001］。 說(shuō)明TES 單獨(dú)或者聯(lián)合其他療法治療KOA 在疼痛緩解程度方面有一定療效，見(jiàn)圖3。

圖3 治療后VAS 評(píng)分Figure 3 VAS scores after treatment

2.3.3Lysholm 膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分量表 2 篇文獻(xiàn)［8-9］比較2 組治療前后Lysholm 評(píng)分量表，共計(jì)115 例，其中試驗(yàn)組59 例，對(duì)照組56 例。 各研究間具有明顯異質(zhì)性（I2＝57%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2 種方法治療后Lysholm 評(píng)分相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝3.71，95%CI（-1.59，9.01），P＝0.17］，表明TES 單獨(dú)或者聯(lián)合其他療法在改善膝關(guān)節(jié)功能方面較對(duì)照組沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖4。

圖4 治療后Lysholm 評(píng)分Figure 4 Lysholm scores after treatment

2.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率 2 篇文獻(xiàn)［5，9］報(bào)道了治療后患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，共計(jì)565 例，其中試驗(yàn)組288 例，對(duì)照組277 例。 各研究間不存在異質(zhì)性（I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明，2 組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.08，95%CI（0.01，0.61），P＝0.02］，說(shuō)明TES 在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面更具有安全性，但是由于納入樣本量較少，所以臨床價(jià)值不大，后期應(yīng)盡可能地?cái)U(kuò)大樣本量，進(jìn)一步提高其臨床運(yùn)用的循證學(xué)依據(jù)，見(jiàn)圖5。

圖5 治療后不良反應(yīng)發(fā)生率Figure 5 The incidence of adverse reactions after treatment

2.3.5敏感性分析 本次研究納入的文獻(xiàn)較少，故沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)的敏感性分析，其中VAS 評(píng)分這一指標(biāo)異質(zhì)性較高，可能與治療患者人群不同或者應(yīng)用沖擊波治療參數(shù)有關(guān)。 最終顯示大部分結(jié)局指標(biāo)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且合并效應(yīng)量變化不明顯，說(shuō)明本次Meta 分析的結(jié)果比較穩(wěn)定。

3 討 論

近年來(lái)，骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，研究發(fā)現(xiàn)60 歲以上人群中患有OA 的發(fā)病率可達(dá)50%，在75 歲以上人群中患病率達(dá)到80%［11］。 本病好發(fā)于負(fù)重大、活動(dòng)多的關(guān)節(jié)，如脊柱、膝、髖等處。 隨著人口老齡化程度的加重，OA 受到越來(lái)越多醫(yī)師的重視［12］。 其中KOA是臨床最為常見(jiàn)的OA 之一，是由于關(guān)節(jié)軟骨的增生和退變引起的一種中老年慢性、退行性疾病，主要表現(xiàn)為負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨受損，活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響肢體功能［13］。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于該病的治療一般采用藥物和康復(fù)治療為主，主要圍繞消炎、鎮(zhèn)痛、消腫等，以緩解患者疼痛和恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。 對(duì)于關(guān)節(jié)退變較為嚴(yán)重以及保守治療無(wú)效的患者選用手術(shù)治療，隨訪發(fā)現(xiàn)部分患者術(shù)后并發(fā)癥較多，術(shù)后功能恢復(fù)不佳［14-15］。 因此，如何有效改善KOA 患者臨床癥狀，恢復(fù)患者關(guān)節(jié)功能，提高患者生存質(zhì)量成為當(dāng)前亟須解決的重要問(wèn)題。

TENS 是一種通過(guò)用電流刺激皮膚來(lái)緩解疼痛癥狀的物理療法，因其具有無(wú)創(chuàng)性、費(fèi)用低、安全性且使用方便等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上被廣泛應(yīng)用于緩解各種疾病引起的疼痛癥狀，對(duì)減輕術(shù)后急性疼痛和慢性肩痛、骨關(guān)節(jié)炎痛有確切的療效［16］。 在臨床上，TENS 的應(yīng)用通過(guò)對(duì)不同病位的分析采用不同的頻率、強(qiáng)度、脈沖持續(xù)時(shí)間等，同時(shí)依據(jù)不同部位的穴位規(guī)律，選擇合適的刺激穴位。 既往研究認(rèn)為，關(guān)節(jié)周圍的關(guān)節(jié)囊、韌帶及其附著點(diǎn)是神經(jīng)支配的豐富區(qū)域，同時(shí)關(guān)節(jié)緣的骨膜、滑膜和軟骨下骨的血管也伴有大量的神經(jīng)分布。 臨床采用經(jīng)皮神經(jīng)電刺激是將電極貼于皮膚表面刺激外周神經(jīng)，抑制同節(jié)段細(xì)纖維傳入的傷害感受信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)抑制疼痛的目的［17-18］。既往有研究表明，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激廣泛應(yīng)用于疼痛和康復(fù)治療，可緩解膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛，改善患者活動(dòng)功能［5，19］。 近年來(lái)，TEAS 是將TENS 與中醫(yī)針灸穴位相結(jié)合的一種新型鎮(zhèn)痛方式，基于中國(guó)醫(yī)學(xué)“膝為筋之府”“筋骨并重”“筋束骨”等理論，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療理念，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)經(jīng)皮穴位電刺激在各種疾病及術(shù)后并發(fā)癥的治療中鎮(zhèn)痛效果顯著，可以改善關(guān)節(jié)炎性癥狀，減輕關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛，提高患者生活質(zhì)量，已成為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療骨性關(guān)節(jié)炎的新技術(shù)［6，20］。 然而，截至目前，臨床并無(wú)經(jīng)皮電刺激治療KOA 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和循證學(xué)分析，無(wú)有力證據(jù)證實(shí)TES 對(duì)緩解膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀是否存在影響，也無(wú)研究對(duì)比TES 治療KOA 療效的優(yōu)劣。同時(shí)，隨著臨床廣泛應(yīng)用，部分研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后運(yùn)用TENS 治療后，患者出現(xiàn)局部皮損、淤血性壓跡和水泡等現(xiàn)象，分析原因可能是術(shù)中的創(chuàng)傷、牽拉，使關(guān)節(jié)周圍局部微循環(huán)破壞，炎性介質(zhì)分泌，毛細(xì)血管血流增加或組織液滲出等［21］。 因此，在臨床應(yīng)用過(guò)程中，要密切關(guān)注患者皮膚的變化情況，避免不良事件的發(fā)生。

本文研究共納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)6 篇，通過(guò)相關(guān)軟件進(jìn)行Meta 分析，試驗(yàn)組的總體有效率、VAS 評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在Lysholm 評(píng)分方面2 組差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 孫鶴［7］通過(guò)探析經(jīng)皮神經(jīng)電刺激聯(lián)合氨基葡萄糖及康復(fù)訓(xùn)練治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效， 發(fā)現(xiàn)其可以迅速改善KOA 患者膝關(guān)節(jié)功能，有效率高，復(fù)發(fā)率低。 展嘉文等［8］通過(guò)觀察TEAS 配合功能鍛煉治療輕中度KOA 的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其能顯著減輕KOA 患者疼痛癥狀及功能障礙，且隨訪期療效穩(wěn)定。 本研究總體結(jié)果表明，TES 可以有效改善KOA 患者的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，進(jìn)一步證實(shí)了TES 在防治KOA 方面的優(yōu)勢(shì)，為后期臨床應(yīng)用提供了可靠的循證學(xué)依據(jù)。

本次研究存在許多局限性，例如缺乏外文文獻(xiàn)的納入、部分文獻(xiàn)未明確提及隨機(jī)分配原則及盲法等，可能導(dǎo)致分析結(jié)果的偏倚。 因此，后期在評(píng)價(jià)分析臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，應(yīng)注意嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)報(bào)告規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，以提高觀察結(jié)果可信度及報(bào)告的規(guī)范性。 同時(shí)，后期應(yīng)注重開(kāi)展大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT 研究，來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性與安全性。