石杉堿甲片聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對輕度阿爾茨海默病患者認知功能的療效觀察

呂心可，李大偉，宋天琦，丁希艷，馮 偉，郭繼東，李 季

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011)

阿爾茨海默病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，以認知功能減退和日常生活能力下降為主要特征，輕度認知障礙是癡呆診治的最關(guān)鍵階段.據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國阿爾茨海默病患者約有1 000萬，因此，早診斷、早治療是關(guān)鍵.藥物治療是AD治療的主體，石杉堿甲是從我國獨有的中草藥千層塔中提取分離到的一種活性強的生物堿，其易透過血腦屏障，是高效低毒的膽堿酯酶抑制劑[1]；丁苯酞軟膠囊的主要成分是從芹菜籽中提取的人工合成的消旋體左旋芹菜甲素，用于治療缺血性腦血管病的新藥，可直接透過血腦屏障發(fā)揮作用，抑制神經(jīng)元的過度凋亡.石杉堿甲、丁苯酞軟膠囊兩種不同作用機制的藥物聯(lián)用能夠從不同方面對AD病理及生化代謝途徑進行修飾，從而更好地改善AD患者的認知功能，延緩疾病進展.本研究應(yīng)用MMSE量表和P300潛伏期、波幅對實驗組和對照組治療前及治療后90 d的療效進行評價，觀察石杉堿甲片聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對輕度阿爾茨海默病的治療作用.

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年5月—2019年11月在北華大學(xué)附屬醫(yī)院門診就診和住院治療的輕度AD患者100例納入研究.其中，患者男62例，女58例，年齡60～70歲，平均(66.00 ± 2.31)歲.此研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且患者簽署知情同意書.

納入標準：符合國際疾病分類(ICD-10)中癡呆的診斷標準，診斷為輕度AD；經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的研究人員對擬入組患者完成神經(jīng)心理評估，采用MMSE量表評定AD程度；根據(jù)MMSE量表的評分標準將患者分為輕度癡呆(21～26分)、中度癡呆(10～20分)、重度癡呆(0～9分)；選取輕度AD癡呆患者入組，入組患者均未接受促智藥物治療.

排除標準：血管性癡呆；抑郁癥所致假性癡呆；顱內(nèi)占位性病變、正常壓力腦積水、甲狀腺功能減低等因素導(dǎo)致的癡呆；嗜酒、吸毒者；雙耳失聰、失明，精神異常不能配合量表檢查者.

1.2 觀察指標和方法

1.2.1 MMSE量表評分

由經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的研究人員對兩組患者完成神經(jīng)心理評估，在治療前后采用MMSE量表進行評定.MMSE量表分為記憶力、定向力、注意執(zhí)行、語言、理解判斷五部分，總分30分，分數(shù)越高，表示智能水平越高.

1.2.2 ERP(P300)測定

ERP 是一種大腦對刺激給予或撤銷時產(chǎn)生的相關(guān)生物電活動變化的誘發(fā)電位，P300 是 ERP的重要成分，是受試者辨認“靶刺激”時，在其頭皮記錄到的潛伏期約為300 ms的最大晚期正性波誘發(fā)的大腦電位集合的總稱.潛伏期是大腦對刺激序列進行分類、編碼、識別所需要的時間，即反應(yīng)速度，與任務(wù)難度有關(guān)，隨著難度的增加而延長，而波幅與大腦進行信息處理時所匹配的腦內(nèi)有效資源的量有關(guān)[2].

1.3 治療方法

將100例AD患者隨機分為對照組和治療組，每組50例.對照組給予石杉堿甲片(河南太龍藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.05 mg/片，批號H10940156)0.2 mg，2次/d口服；治療組給予石杉堿甲片0.2 mg，2次/d口服；丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.1 g/粒，批號H20050299)0.2 g，3次/d口服，總療程為90 d.

1.4 療效觀察及評價

1.4.1 量表評價

顯效：MMSE評分增長>20%；有效：MMSE評分增長10%～20%；無效：MMSE評分降低或增長<9%；MMSE量表增分率=(治療后分數(shù)-治療前分數(shù))/治療前分數(shù)×100%；總有效率=[n(顯效)+n(有效)]/總例數(shù)×100%.

1.4.2 事件相關(guān)電位P300測定

檢測室保持常溫恒濕，無噪音干擾，被檢者呈端坐位，連接Cz(記錄電極)、Fpz(地極)、A(參考電極)，給予110 dB的短純音刺激，并在此基礎(chǔ)上疊加50次，選擇P300波峰為記錄點.觀察治療前后兩組患者的P300潛伏期及波幅情況.

1.5 不良反應(yīng)

觀察記錄兩組患者服藥期間有無皮疹、心律失常及其他不良事件.治療前后檢測兩組患者血、尿、便常規(guī)、血脂、血糖、電解質(zhì)及肝腎功等，了解藥物對患者各臟器功能的影響.

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 治療組和對照組療效

治療后，對照組顯效18例，有效16例，總有效率為68%；治療組顯效37例，有效10例，總有效率為94%.兩組患者總有效率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).見表1.

表1 兩組患者臨床療效Tab.1 Clinical efficacy between the two groups

2.2 認知功能

治療后，入組患者MMSE評分均明顯上升，各組治療前后分數(shù)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組評分上升水平優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).見表2.

表2 兩組患者MMSE量表評價Tab.2 Evaluation of MMSE between the two groups

2.3 治療組和對照組P300比較

經(jīng)統(tǒng)計，兩組患者治療后P300潛伏期均有不同程度下降，波幅上升.所有患者治療前后比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但治療組患者潛伏期下降及波幅上升都均優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).見表3.

表3 兩組患者治療前后P300比較Tab.3 Comparison of P300 between the two groups before and after treatment

2.4 不良反應(yīng)

入組患者服藥階段無肝腎功能變化，無皮疹、心律失常及其他不良事件發(fā)生.

3 討 論

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病因復(fù)雜，膽堿能、β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白、血管病變等多方面因素均參與病程進展.乙酰膽堿(Ach) 是中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)主要的神經(jīng)遞質(zhì)，是維持學(xué)習(xí)記憶正常進行的必要條件[3].石杉堿甲是一種強效低毒性的膽堿酯酶可逆性抑制劑，具有脂溶性，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶活性，具有增高乙酰膽堿水平及明顯的促進記憶、計算、理解等作用，因此，對阿爾茨海默病具有較高的臨床價值[4].石杉堿甲價格低廉，副作用少[5]，長期服用依從性較好，本研究對照組沒有發(fā)生不良反應(yīng).丁苯酞同樣因其脂溶性特點可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng).目前研究[6]表明：AD病因仍以淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏繞、氧自由基瀑布、神經(jīng)血管假說為主，丁苯酞通過對超氧化物歧化酶(SOD)活性、一氧化氮(NO)和前列腺素特異性12的水平的影響抑制氧自由基產(chǎn)生，通過降低邊緣系統(tǒng)中膠質(zhì)纖維蛋白與血管內(nèi)皮生長因子的表達比例進而改善海馬區(qū)神經(jīng)小血管結(jié)構(gòu).同時Tau蛋白的過度磷酸化及Aβ沉積所致神經(jīng)毒性作用在丁苯酞持續(xù)作用下可明顯減輕.事件誘發(fā)電位P300目前廣泛應(yīng)用于腦功能評估和預(yù)后[7]，P300檢查相對于傳統(tǒng)的影像學(xué)及生物標記物等具有誤差小、分辨率高、便于隨訪、價格低廉的優(yōu)點[8].在本研究觀察過程中也驗證了上述觀點，且發(fā)現(xiàn)P300潛伏期及波幅變化可先于量表及臨床癥狀出現(xiàn)[9].

本研究結(jié)果顯示：對照組在應(yīng)用石杉堿甲治療后，發(fā)現(xiàn)其可提高治療總有效率，且無心律失常、腸梗阻、青光眼等并發(fā)癥發(fā)生[10]，說明石杉堿甲在改善輕度阿爾茨海默病中的療效顯著，且安全性可靠，可顯著改善患者的各項認知能力.石杉堿甲與丁苯酞聯(lián)用組對輕度AD患者近期臨床療效、量表評估結(jié)果及P300均優(yōu)于石杉堿甲單藥治療，且安全性相似.由此推測，針對β-淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏繞、氧自由基瀑布等病因的AD患者，聯(lián)合治療可有效控制病情發(fā)展，并在一定程度上可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷.