出血性腦卒中患者血漿和腦脊液中激素及內源性血管活性物質變化分析

沈 晨，程華怡

(上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院，上海 200011)

高血壓性腦出血和自發(fā)性蛛網膜下腔出血是最常見的出血性腦卒中類型，具有很高的致殘率和致死率[1].近年來研究[2]發(fā)現(xiàn)：出血性腦卒中后患者會出現(xiàn)神經內分泌功能異常，探討相關激素及內源性血管活性物質變化對病情發(fā)展評估和治療方案的制定具有臨床意義.相關研究[3]顯示：血漿和腦脊液中均含有一定濃度的促性腺激素釋放激素、β-內啡肽，但目前關于出血性腦卒中患者促性腺激素釋放激素、β-內啡肽變化情況的研究較為少見.一氧化氮(NO)、降鈣素基因相關肽(CGRP)是人體中的主要內源性血管活性物質，在腦組織血流量調節(jié)過程中發(fā)揮重要作用；同時還參與了腦血管痙攣的發(fā)生與發(fā)展，遲發(fā)性腦血管痙攣是蛛網膜下腔出血患者不良預后的主要原因.本研究探討了高血壓性腦出血和自發(fā)性蛛網膜下腔出血患者血漿和腦脊液中促性腺激素釋放激素、β-內啡肽、NO、CGRP水平的變化，旨在為臨床診治和預后評估提供參考.

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年7月—2019年10月在上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院收治的121例腦出血患者，將患者分為高血壓性腦出血組(A組，78例)和自發(fā)性蛛網膜下腔出血組(B組，43例).其中，A組中男47例，女31例；年齡37～72歲，平均(55.73±10.85)歲；顱內出血量<15 mL 28例，15～30 mL 50例，平均出血量(19.46±8.31)mL.B組中男25例，女18例；年齡41～74歲，平均(56.30±11.62)歲；顱內出血量<15 mL 15例，15～30 mL 28例，平均出血量(19.15±7.32)mL.另收集同期50例無神經系統(tǒng)疾病的患者為對照組，其中，男28例，女22例；年齡39～74歲，平均(56.17±9.50)歲.性別、年齡在各組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性.本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準(批號：LKY-2018-015)，受試者自愿參與并簽署知情同意書.

入選標準：符合中華醫(yī)學會頒布的《中國腦出血診治指南(2015版)》[4]中對高血壓性腦出血和動脈瘤性蛛網膜下腔出血的診斷標準，并經頭部CT檢查證實；入院時未發(fā)生腦疝，住院時間>14 d.

排除標準：合并心肝腎等重要器官功能障礙；有顱內感染、創(chuàng)傷性顱內血腫等疾病史的患者.

1.2 方 法

入院時、入院后(1、3、7、14 d)、出院時采集A組和B組患者的外周靜脈血、腦脊液各4 mL.將上述標本均置于無菌離心管中，3 000 r/min離心10 min，棄去上清，-80 ℃保存待測.應用放射免疫分析法測定促性腺激素釋放激素、β-內啡肽、NO、CGRP水平，操作嚴格按試劑盒(天津阿斯爾生物科技有限公司)說明書進行.

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 各組患者血漿和腦脊液中促性腺激素釋放激素水平

入院時A組和B組患者血漿和腦脊液中促性腺激素釋放激素水平明顯高于對照組，B組明顯高于A組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01).隨著治療時間的延長，A組、B組患者血漿和腦脊液中促性腺激素釋放激素水平均逐漸下降，其中入院后各時間點A組、B組患者血漿和腦脊液中促性腺激素釋放激素水平均明顯高于對照組，B組明顯高于A組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01).見表1～2.

2.2 各組患者血漿和腦脊液中β-內啡肽水平

入院時A組和B組患者血漿和腦脊液中β-內啡肽水平明顯高于對照組，B組明顯高于A組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01).隨著治療時間的延長，A組、B組患者血漿和腦脊液中β-內啡肽水平均逐漸下降，其中入院后各時間點A組、B組患者血漿和腦脊液中β-內啡肽水平均明顯高于對照組，B組明顯高于A組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表3～4.

表1 各組患者血漿促性腺激素釋放激素水平Tab.1 Plasma gonadotropin-releasing hormone levels in each group

表2 各組患者腦脊液促性腺激素釋放激素水平Tab.2 Levels of gonadotropin-releasing hormone in CSF of patients in each group

表3 各組患者血漿β-內啡肽水平Tab.3 Plasma β-endorphin levels in each group

表4 各組患者腦脊液β-內啡肽水平Tab.4 β-endorphin levels in cerebrospinal fluid of patients in each group

2.3 各組患者血漿和腦脊液中NO水平

入院時A組和B組患者血漿和腦脊液中NO水平明顯低于對照組，B組明顯低于A組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01).入院后1、3、7 d A組、B組患者血漿和腦脊液中NO水平逐漸下降，之后明顯升高；入院后各時間點A組、B組患者血漿和腦脊液中NO水平均明顯低于對照組，B組明顯低于A組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表5～6.

2.4 各組患者血漿和腦脊液中CGRP水平

入院時A組和B組患者血漿和腦脊液中CGRP水平明顯低于對照組，B組明顯低于A組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01).入院后1、3、7 d A組、B組患者血漿和腦脊液中CGRP水平逐漸下降，之后明顯升高；入院后各時間點A組、B組患者血漿和腦脊液中CGRP水平均明顯低于對照組，B組明顯低于A組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05).見表7～8.

表5 各組患者血漿NO水平Tab.5 Plasma NO levels in each group

表6 各組患者腦脊液NO水平Tab.6 NO levels in cerebrospinal fluid of patients in each group

表7 各組患者血漿CGRP水平Tab.7 Plasma CGRP levels in each group

表8 各組患者腦脊液CGRP水平Tab.8 CGRP levels in CSF of patients in each group

3 討 論

人體中樞神經系統(tǒng)發(fā)揮分泌活性的神經元主要位于下丘腦，其中部分神經元在傳導興奮的同時還能夠接受大腦的神經沖動，轉化成激素釋放，是調節(jié)內分泌活動的樞紐[5].促性腺激素釋放激素是下丘腦分泌的主要激素之一，能夠誘發(fā)垂體促性腺激素的分泌，參與調節(jié)多項生命活動[6].β-內啡肽是下丘腦神經元分泌的一種人體內源性嗎啡樣物質，具有強鎮(zhèn)痛效應[7].相關研究[8]顯示：β-內啡肽水平升高會促進缺血性腦水腫的形成，并具有抑制呼吸頻率和運動幅度的作用，在中樞神經系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間發(fā)揮傳遞介質的作用，與垂體功能明顯相關.近年來研究[9]發(fā)現(xiàn)：促性腺激素釋放激素與β-內啡肽能夠參與機體多個系統(tǒng)的應激反應，當發(fā)生外源性損傷應激時能夠降低腦組織血流量，加重神經元水腫和患者的意識障礙.NO與一氧化氮合酶共同作用下能夠合成并分泌內皮細胞松弛因子(EDRF)，調節(jié)多個組織器官的血管功能、神經功能，在維持血流穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用[10].CGRP是廣泛分布于中樞和外周神經系統(tǒng)的活性多肽，是目前已知的擴血管活性最強的物質，具有降低外周循環(huán)阻力、舒張腎動脈、降低血壓的作用[11].高血壓性腦出血和蛛網膜下腔出血會導致顱內壓升高和顱內血腫，刺激下丘腦和垂體，影響人體的正常生理功能.探討高血壓性腦出血和蛛網膜下腔出血的病情預測指標，對合理制定治療方案、改善患者預后具有重要意義.

本研究顯示：促性腺激素釋放激素和β-內啡肽參與高血壓性腦出血和蛛網膜下腔出血的發(fā)生與發(fā)展，入院時A組和B組患者血漿和腦脊液中促性腺激素釋放激素和β-內啡肽水平明顯高于對照組，隨著治療時間的延長，A組、B組患者血漿和腦脊液中促性腺激素釋放激素和β-內啡肽水平均逐漸下降，其中各取樣點的B組患者促性腺激素釋放激素和β-內啡肽水平均明顯高于A組，提示蛛網膜下腔出血患者的應激反應更嚴重.其可能的原因：蛛網膜下腔出血導致紅細胞破裂，引發(fā)血管活性物質大量聚集，刺激腦血管引發(fā)痙攣，垂體周圍血管腔狹窄降低了血流灌注，丘腦-垂體軸功能發(fā)生異常改變.此外，蛛網膜下腔出血后血液進入腦室，直接損傷下丘腦，導致垂體激素分泌水平異常[12].因此，在高血壓性腦出血和蛛網膜下腔出血發(fā)病早期，動態(tài)監(jiān)測促性腺激素釋放激素和β-內啡肽，有助于評估患者腦損傷程度和病情發(fā)展情況.

本研究中，入院時A組和B組患者血漿和腦脊液中NO、CGRP水平明顯低于對照組，B組明顯低于高A組，入院后A組、B組患者血漿和腦脊液中NO、CGRP水平呈先下降后上升的趨勢.入院后各時間點A組、B組患者血漿和腦脊液中NO、CGRP水平均明顯低于對照組，B組明顯低于A組.高血壓性腦出血和蛛網膜下腔出血發(fā)病時血液進入腦脊液，導致紅細胞破裂后產生大量氧合血紅蛋白，進而抑制NO合成和釋放相關神經元的活性，導致NO水平降低.在高血壓腦出血、蛛網膜下腔出血發(fā)病早期，神經末梢中CGRP被大量消耗，激活了鳥苷酸環(huán)化酶，生成環(huán)鳥苷酸，活化了胞漿網鈣泵，降低細胞中鈣含量，進而促進血管收縮，引發(fā)腦血管痙攣[13].隨著治療時間的延長，血漿和腦脊液中NO、CGRP水平升高，患者臨床癥狀也相應減輕.