復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療對直腸癌患者療效的影響及其作用機(jī)制

黃社霄，李平，常志敏，蘇連菊

濮陽市第五人民醫(yī)院1藥械科，2腫瘤科，河南 濮陽 457000

直腸癌是一種與飲食、環(huán)境、遺傳等密切相關(guān)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，初期多無特殊表現(xiàn)，當(dāng)疾病進(jìn)展到一定程度時，患者將伴有腹痛、腹瀉、血便、里急后重和大便性狀改變等癥狀；若病灶侵犯膀胱、尿道等組織，還會出現(xiàn)尿路刺激、會陰部疼痛等癥狀?；熓侵蹦c癌的常用治療方案，但其療效及相關(guān)不良反應(yīng)情況難以滿足臨床需求，而中醫(yī)治療直腸癌具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)和安全性高等優(yōu)勢。復(fù)方斑蝥膠囊是一種具有活血化瘀、攻毒蝕瘡功效的處方藥，對于非小細(xì)胞肺癌、大腸癌等腫瘤的治療效果顯著。研究顯示，細(xì)胞免疫在機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用；另外，腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移與血管新生密切相關(guān)，而血管內(nèi)皮細(xì)胞 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-B1（transforming growth factor-B1，TGF-B1）是腫瘤血管新生的重要影響因子。本研究對復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療治療直腸癌的效果及其對患者免疫功能、血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年5月至2019年5月濮陽市第五人民醫(yī)院收治的98例晚期直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《結(jié)直腸癌治療指南》中關(guān)于直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存時間＞3個月；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；⑤年齡19～79歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受化療；②伴有精神類或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎郯橛衅渌课粣盒阅[瘤；④近4周內(nèi)接受了放療或其他抗腫瘤治療；⑤伴有其他系統(tǒng)重大疾病。采用單盲試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，按照隨機(jī)數(shù)字表法將98例晚期直腸癌患者分為研究組和對照組，各49例。研究組采用化療+復(fù)方斑蝥膠囊治療，對照組采用化療+安慰劑治療。兩組患者的年齡、性別等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料

1.2 治療方案

兩組患者均采用伊立替康+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOXIRI）方案進(jìn)行化療，具體方法如下：第1天靜脈滴注180 mg/m伊立替康，持續(xù)1.5 h；同時靜脈滴注85 mg/m奧沙利鉑+500 ml 5%葡萄糖注射液，持續(xù)2 h；第1～2天靜脈滴注200 mg/m亞葉酸鈣+250 ml 0.9%氯化鈉注射液及400 mg/m5-氟尿嘧啶，持續(xù)2 h。以21天為一個治療周期，共治療3～6個周期。研究組在FOLFOXIRI方案的基礎(chǔ)上加用復(fù)方斑蝥膠囊治療：口服750 mg復(fù)方斑蝥膠囊，2次/天，持續(xù)2周。對照組在FOLFOXIRI方案的基礎(chǔ)上給予安慰劑治療，持續(xù)2周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的化療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況；收集兩組患者治療前、治療結(jié)束后2周內(nèi)外周血各4 ml，以6000 r/min的速度離心15 min，離心半徑為8 cm。離心后，選用貝克曼DxFLEX流式細(xì)胞儀檢測 T 淋巴細(xì)胞[CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、自然殺傷（natural killer）細(xì)胞]水平。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清VEGF水平，試劑盒由上海滬尚生物科技有限公司提供；采用放射免疫法檢測TGF-B1水平，試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司提供；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，試劑盒由羅氏公司提供，相應(yīng)操作參考具體說明書。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價化療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）；總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.0版評價不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)分為1級（輕度）、2級（中度）、3級（嚴(yán)重，有醫(yī)學(xué)意義但是不危及生命）、4級（危及生命）、5級（死亡）；將＞1級的反應(yīng)作為發(fā)生不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，研究組患者的總有效率為57.14%（28/49），對照組患者的總有效率為42.86%（21/49），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的 CD3、CD4、CD8、NK細(xì)胞水平和CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，研究組患者的CD3、CD4、NK細(xì)胞水平和CD4/CD8均高于對照組，CD8水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=3.729、3.761、3.705、2.598、2.023，

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

2.3 血清VEGF、TGF- B 1、CEA、CA19- 9水平的比較

治療前，兩組患者的血清 VEGF、TGF-B1、CEA、CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，研究組患者的 VEGF、TGF-B1、CEA、CA19-9水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

t

=1.321、2.429、9.200、3.107，

P

＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

化療過程中，研究組患者惡心嘔吐的發(fā)生率為36.73%，乏力的發(fā)生率為28.57%，分別低于對照組的59.18%、53.06%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；兩組患者腹瀉、脫發(fā)、肝腎功能損害的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

中醫(yī)將直腸癌歸屬于“腸蕈”“癥瘕”的范疇，其病機(jī)為稟賦不足，正氣缺損，毒邪難靖，并郁蘊(yùn)于腸道而發(fā)?。换蝻嬍巢还?jié)，傷脾損胃，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體運(yùn)化失司，濕毒化熱，下迫直腸而發(fā)病。因此，本病的治療要點(diǎn)是清熱解毒，益氣化瘀，扶正祛邪。

復(fù)方斑蝥膠囊是一種具有益氣養(yǎng)陰、散結(jié)消瘀、解毒蝕瘡功效的抗腫瘤藥物，主要成分為斑蝥、人參、黃芪、刺五加、三棱、半枝蓮、莪術(shù)、山茱萸、女貞子、熊膽粉、甘草等，其中，斑蝥具有破血散結(jié)、消毒蝕瘡之效；人參、黃芪、刺五加等具有補(bǔ)氣益津、固脈益脾之效；三棱、半枝蓮、莪術(shù)等具有行氣破血、化瘀活血、止痛消積之效；山茱萸、女貞子具有補(bǔ)益肝腎之效；熊膽粉具有清熱解毒、止血平肝之效；甘草具有益氣清熱、解毒止痛、調(diào)和藥性之效。諸藥配伍，可有效拮抗腫瘤。本研究中，雖然治療后，兩組患者的總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但研究組患者的CD3、CD4、NK細(xì)胞水平和CD4/CD8均高于對照組，CD8水平低于對照組（

P

＜0.05），提示加用復(fù)方斑蝥膠囊可有效改善患者的免疫功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，復(fù)方斑蝥膠囊內(nèi)含有的甲斑蝥素、黃芪皂苷、人參皂苷、刺五加皂苷均具有免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤的作用，可增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞的活性，進(jìn)而增強(qiáng)患者的免疫功能。VEGF是一種高度保守的同源二聚體，是血管新生的關(guān)鍵介質(zhì)；TGF-B1是細(xì)胞生長、分化及凋亡的調(diào)節(jié)因子，在成纖維細(xì)胞促血管生成的過程中，可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞表型改變，并誘導(dǎo)VEGF及肌動蛋白α的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生成血管。CEA是一種腫瘤相關(guān)抗原，在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)，因而被廣泛用于腫瘤的診斷中。CA19-9是一種低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的陽性率較高，因此，可有效診斷胰腺癌、直腸癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤。本研究中，研究組患者的VEGF、TGF-B1、CEA、CA19-9水平均低于對照組（

P

＜0.05），表明FOLFOXIRI方案加用復(fù)方斑蝥膠囊可有效抑制腫瘤血管新生，改善直腸癌患者的臨床癥狀。體外實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)方斑蝥膠囊內(nèi)含有的甲斑蝥素可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并可通過下調(diào)VEGF的表達(dá)，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)并誘導(dǎo)其凋亡等方式抑制腫瘤血管新生。刺五加皂苷可抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞分裂，加速其凋亡進(jìn)程。半枝蓮黃酮類化合物A06可抑制腫瘤細(xì)胞合成VEGF等促血管生成因子，進(jìn)而抑制腫瘤生長。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療過程中，研究組患者惡心嘔吐的發(fā)生率為36.73%，乏力的發(fā)生率為28.57%，分別低于對照組的59.18%、53.06%（

P

＜0.05），但兩組患者腹瀉、脫發(fā)、肝腎功能損害的發(fā)生率相似，表明FOLFOXIRI方案加用復(fù)方斑蝥膠囊可在一定程度上降低患者化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，這與復(fù)方斑蝥膠囊對胃腸黏膜具有保護(hù)效應(yīng)有關(guān)，但具體機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，復(fù)方斑蝥膠囊是一種有效的抗腫瘤藥物，其與FOLFOXIRI化療方案的聯(lián)合應(yīng)用可有效改善直腸癌患者的免疫功能、血清腫瘤標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況，提示FOLFOXIRI化療方案與復(fù)方斑蝥膠囊等中藥方劑的聯(lián)合應(yīng)用可能會成為直腸癌化療的改良方向。