惡性脊髓壓迫癥的診治進展

李立立，王艷軍

聊城市第二人民醫(yī)院腫瘤內科，山東 臨清 252600

脊髓壓迫是惡性腫瘤遠處轉移常見的嚴重并發(fā)癥，表現為原發(fā)腫瘤或轉移灶壓迫脊髓并產生相應脊髓受壓部位的一系列神經功能受損癥狀。約10%的腫瘤急癥患者首先表現為脊髓壓迫癥。據統(tǒng)計，脊髓壓迫主要發(fā)生于前角部位，如果轉移病灶侵犯后側椎弓，則出現脊髓后部的壓迫，如果轉移病灶先侵犯椎間孔，則可產生對脊髓后外側的壓迫。惡性腫瘤患者骨轉移最常見的部位是椎體，椎體轉移中約20%出現脊髓壓迫癥狀。晚期腫瘤患者約5%發(fā)生惡性脊髓壓迫癥（malignant spinal cord compression，MSCC）。95%～98%的脊髓壓迫發(fā)生在髓外，稱為轉移性脊髓硬膜外壓迫（metastaticepiduralspinalcord compression，MESCC）。MESCC是指在有硬膜外轉移瘤的脊柱階段，其椎管內的脊柱已被壓迫偏離了正常解剖位置。不同椎體轉移出現脊髓壓迫的危險性有所不同，其中60%～70%發(fā)生在胸段，20%～25%發(fā)生在腰段，10%～15%發(fā)生在頸段。單個椎體轉移發(fā)生脊髓壓迫的概率較高，約40%，幾個連續(xù)椎體轉移占28%，而不連續(xù)多發(fā)椎體轉移也占28%。MSCC診斷后患者中位生存期＜6個月，特別是麻痹癥狀或治療后沒有反應的患者生存期更差。本文結合目前的研究現狀就MSCC的病因、發(fā)病機制、診斷和治療等相關問題進行系統(tǒng)綜述。

1 病因及發(fā)病機制

所有腫瘤均可導致MSCC，在成人腫瘤中發(fā)生率高達5%～10%，常見于乳腺癌、前列腺癌、肺癌，約占所有病例的2/3，其中乳腺癌占10%～30%，肺癌占14%～25%，前列腺癌占8%～16%，多發(fā)性骨髓瘤占5%～11%，腎癌和霍奇金淋巴瘤各占5%～10%，胃腸道腫瘤占5%，胃癌占1%～2%，膀胱尿路上皮腫瘤占2%。腫瘤轉移至脊柱可發(fā)生在3個位置：硬膜外、硬膜外髓外和髓內。絕大多數脊柱轉移發(fā)生在硬膜外，因為硬膜外是腫瘤轉移的屏障。產生脊髓壓迫主要是機械性原因，腫瘤細胞通過血液到達椎骨后，種植在血管豐富的骨髓腔中，通常在椎體后部，轉移性腫塊破壞了骨皮質，導致椎體塌陷，骨碎片移位進入硬膜外腔，最終導致脊髓和（或）神經根受壓，而原發(fā)性腫瘤的延伸同樣導致椎體骨折、骨折嵌入椎管而壓迫脊髓。同時局部腫瘤可產生血管內皮生長因子、前列腺素E2，引起局部脊髓血供下降，進一步造成脊髓缺血缺氧，加快導致脊髓神經組織的梗死和永久性損傷。

2 臨床表現

不同腫瘤發(fā)生硬膜外轉移的部位亦有所不同，一般認為與解剖部位及靜脈和淋巴引流有關。乳腺癌和肺癌往往造成胸段脊髓壓迫，胃腸道腫瘤大多轉移至腰骶部，淋巴瘤造成的脊髓壓迫常因腫瘤的局部直接侵犯所致。脊髓壓迫的早期癥狀為背痛，發(fā)生率高達83%～95%，開始為一側，呈間歇性，隨著腫瘤的生長，可發(fā)展為雙側及持續(xù)性，具有明確的壓痛部位，通常與脊髓受累的部位一致。用力或改變體位等任何引起神經根受牽拉的情況均可誘發(fā)或加重疼痛。體格檢查病變椎體可能有棘突壓痛或叩痛，常見于硬膜外腫瘤。40%～90%的患者有感覺異常，表現為束帶感、肢體發(fā)麻、燒灼感或針刺感，同時還可伴有相應神經根支配的肌力下降和肌肉萎縮。頸髓受壓時，典型者可出現脊髓半切綜合征，嚴重者可出現呼吸肌麻痹等嚴重并發(fā)癥。當脊髓完全受壓后，會出現感覺消失等神經功能障礙，主要表現為自主功能障礙，如尿失禁、尿潴留、便秘或陽痿。大約50%的MSCC患者只有腸或膀胱功能障礙。

3 診斷

MRI是診斷MSCC的金標準，其靈敏度為93%，特異度為97%，陽性預測值大于95%。如果MRI存在禁忌，可選用CT，如果腦脊液流動沒有受阻，CT診斷MSCC的靈敏度和特異度大于90%。CT和MRI檢查可正確顯示椎體和椎旁腫瘤的范圍、對椎弓根的侵蝕情況以及對脊髓的壓迫程度，并給臨床治療提供依據。如果MRI和CT掃描均不可用，X線也可以診斷MSCC，但特異性差。X線片通常只顯示出實體瘤患者的病變。當骨質破壞達50%以上，且直徑達1.0～1.5 cm時，才可能形成在X線片上可見的骨轉移灶。放射性核素骨掃描（emission computed tomograph，ECT）?？纱_定椎體轉移的部位，但由于假陽性率較高，因此必須經X線和（或）椎體CT或MRI確認。脊髓造影是硬膜外脊髓壓迫的標準診斷和定位方法，但隨著現代無創(chuàng)且定位準確的檢查手段的廣泛應用，該檢查已不作為首選。

4 治療

MSCC治療的目標是保護神經功能，控制局部腫瘤生長，穩(wěn)定脊柱和控制疼痛。具體治療方法有以下幾個方面。

4.1 糖皮質激素

糖皮質激素對減輕脊髓壓迫引起的神經水腫和增加脊髓抗缺氧能力均有明顯作用。類固醇激素可以緩解血管性水腫，減輕動脈血流減少所致的繼發(fā)性并發(fā)癥和繼發(fā)性缺血、梗死和不可逆性損傷，進而直接緩解脊髓壓迫。一旦發(fā)生神經功能缺損，MESCC應常規(guī)使用皮質類固醇，但是至今尚無關于劑量用法和持續(xù)時間的明確指南。地塞米松是最常用的皮脂類固醇。文獻中關于糖皮質激素的用法方案如下：①地塞米松8～10 mg每6小時靜脈推注2～3天后，待癥狀減輕時再逐漸減量，如減量過程中再次出現癥狀加重，則需再加量，調整至有效劑量水平。②初始應用10～16 mg地塞米松靜脈給藥，隨后每4～6小時給予4 mg，在放療或外科治療后應逐漸減少用量。③建議除淋巴瘤外，已出現MESCC的患者，術前5～7天，每天給予16 mg地塞米松，術后減量再用5～7天。④通常從靜脈注射地塞米松10 mg開始，然后每天兩次8 mg地塞米松，并根據臨床情況逐漸減少劑量。⑤先給予地塞米松96 mg靜脈推注，每6小時口服24 mg，并在10天內逐漸減少劑量直至停藥。⑥黃霖等研究中認為術前減壓前30 min給予甲潑尼龍（methylprednisolone，MP）1000 mg，15 min內輸完，術后第1天起給予MP 80～120 mg靜脈輸注，每日兩次，共應用3～5天，這樣可以顯著減少脊髓損傷的進一步加重，對脊髓損傷神經功能具有保護作用。⑦地塞米松10～20 mg靜脈滴注，連續(xù)應用5～7天后改為口服，每日3次，每次0.75 mg，維持兩周左右。⑧MP沖擊療法：30 mg/kg劑量一次給藥，15 min靜脈輸注完畢，休息45 min，在以后23 h內以5.4 mg（/kg·h）劑量持續(xù)靜脈輸注，本法只用于受傷后8 h以內者。雖然糖皮質激素在MSCC治療中的最佳藥物、劑量及療程尚存爭議，仍需要更多的循證醫(yī)學證據，但從上述文獻中也可以得出一些共識性意見，即地塞米松是最常用的皮質類固醇，均推薦以負荷劑量靜脈給藥，然后以較小劑量維持并逐漸減量。

4.2 雙膦酸鹽

MSCC屬于骨相關事件（skeletal related events，SRE），雙膦酸鹽通過抑制破骨細胞介導的骨吸收作用，減輕骨轉移引起的疼痛，降低SRE的風險。

4.2.1 雙膦酸鹽的使用時間關于骨轉移患者接受雙膦酸鹽治療的持續(xù)用藥時間問題，臨床研究中，雙膦酸鹽治療時間都在6個月以上，研究結果顯示雙膦酸鹽持續(xù)用藥的療效肯定且安全。此外，由于骨轉移患者始終存在發(fā)生SRE的風險，患者有必要持續(xù)接受預防或延緩SRE風險的治療。因此建議情況允許時雙膦酸鹽用藥時間在6個月以上。新的研究結果證明，雙膦酸鹽使用超過兩年仍可顯著降低SRE風險。臨床實踐中建議規(guī)律使用雙膦酸鹽，骨轉移患者接受雙膦酸鹽治療期間如果再次出現SRE仍然可以繼續(xù)應用，可減少SRE再次發(fā)生的風險。

4.2.2 常用藥物常用于骨轉移治療的雙膦酸鹽藥物的用量與用法：氯屈膦酸1600 mg每天口服或氯屈膦酸鹽注射液300 mg/d，大于2 h，連續(xù)5天后改為口服制劑。第2代雙膦酸鹽有帕米膦酸90 mg，靜脈輸注大于2 h，每3～4周重復1次。第3代雙膦酸鹽唑來膦酸4 mg，靜脈輸注大于15 min，每3～4周重復1次；伊班膦酸6 mg，靜脈輸注大于2 h，每3～4周重復1次。雙膦酸鹽類藥物的活性與其分子結構密切相關，體內和動物實驗均顯示第3代雙膦酸鹽活性明顯高于第1代和第2代。

4.2.3 注意事項使用雙膦酸鹽前應檢測患者的電解質水平，重點關注血肌酐、血清鈣、磷、鎂等指標，長期使用雙膦酸鹽應注意每天補充500 mg（400～800 mg）鈣和適量的維生素D（200 U/d）；對于腎功能不全（肌酐清除率大于30 ml/min）的患者應根據不同產品的說明書進行減量或延長輸注時間；經其他治療骨痛緩解，不是雙膦酸鹽的停藥指征；用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關的嚴重不良反應，需停用雙膦酸鹽；治療過程中腫瘤明顯惡化或內臟轉移可能危及患者生命時，臨床醫(yī)師認為繼續(xù)用藥患者不能獲益時，需停用雙膦酸鹽，如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生SRE可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽。

4.3 放療

放療是硬膜外脊髓壓迫最常用且有效的方法，分為體外放療（external beam radiotherapy，EBRT）、立體定向放療（stereotactic body radiation theray，SBRT）、調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、質子束療法等，EBRT、SBRT是最常用的治療方法，其目的是通過減少腫瘤細胞的負荷，達到緩解神經結構的壓迫、防止神經損害的進展、緩解疼痛和防止局部復發(fā)，放療后70%的患者疼痛減輕，45%～60%的患者可以恢復行走功能。

MESCC患者放療的適應證主要為無神經損害、無脊柱不穩(wěn)定、無明顯椎管內骨塊壓迫、生存期大于3個月、放射敏感性腫瘤（血液系統(tǒng)腫瘤：淋巴瘤和骨髓瘤；生殖細胞腫瘤：精原細胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌）。放療的時機：不適合手術治療的MSCC患者應在24 h內接受放療，另外對于所有手術為首選治療方案的MESCC患者，都應接受伴或不伴有類固醇激素治療的放療，考慮到脊柱軸向不穩(wěn)定性疼痛和脊髓神經的恢復，放療前可實施穩(wěn)定脊柱以及神經減壓的手術，因為放療會導致傷口感染和不愈合，放療應安排在術后傷口徹底愈合后進行，一般是術后3～4周。

關于放療的最佳劑量和分級方法仍有爭議，EBRT常用的劑量分割方案為8 Gy/1 f、20 Gy/5 f、20 Gy/8 f、25 Gy/10 f、30 Gy/10 f、35 Gy/14 f、40 Gy/20 f；SBRT常用的分割方案為 15～18 Gy/1 f、20～24 Gy/2 f、21～27 Gy/3 f、25～40 Gy/5 f。對于預后好的患者，應該接受更長療程的放療，高劑量分次放療是有意義的，傳統(tǒng)放療為25～40 Gy照射劑量分8～10次進行，因為這對MESCC有更好的局部控制，對骨痛有更好的長期控制，可以使溶骨性病變更容易礦化。生存期超過6個月的患者，37.5～40.0 Gy劑量比30 Gy有更好的局部控制率和生存率。然而對于預后較差或生存期有限的患者，可以接受1周或更短療程的放療，通常推薦一次8 Gy的單劑量短程放療。SBRT對肉瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌和結腸癌等傳統(tǒng)放療不敏感的惡性腫瘤導致的脊髓壓迫優(yōu)勢顯著，通?？梢砸淮沃委熞粋€或兩個脊髓節(jié)段，劑量一般在8～18 Gy。有關于使用IMRT或質子束療法作為MESCC的初次或術后治療的資料，但是比較有限，這些模式最好在臨床試驗環(huán)境中進行。

MESCC對放射線的反應與以下幾個因素有關：腫瘤固有的放射敏感性、鞘囊的解剖壓縮程度、脊髓和馬尾神經是否變形、全身的腫瘤負荷、神經系統(tǒng)癥狀發(fā)作的速度（進展越快則預后越差）。一項研究針對放療對運動功能障礙的影響因素進行分析，單因素分析得出腫瘤診斷MESCC的間隔大于15個月、無內臟轉移、運動無力發(fā)展較慢（大于7天）、較好的腫瘤類型（骨髓瘤、淋巴瘤或乳腺癌）與良好的預后相關；MESCC僅累及1～2個椎骨，顯示出良好的預后趨勢；多因素分析顯示，原發(fā)腫瘤類型、放療前運動無力的時間與放療后運動功能障礙的恢復顯著相關。

放療的療效與治療前神經損傷的程度相關，治療前能行走的患者接受放療后76%能保留行走功能，輕癱患者治療后60%能保留行走功能，相反，治療前不能行走，但仍能保留一些運動功能的患者，放療后只有25%能恢復行走功能，截癱患者預后很差，恢復行走的可能性只有11%。治療后中位生存期為6個月，28%的患者可生存1年，治療前能行走的患者，中位生存期為8個月，治療前不能行走者中位生存期為4個月，治療后恢復行走功能者中位生存期為9個月，治療后不能行走者中位生存期只有1個月。

4.4 手術

4.4.1 手術目的切除腫瘤，脊髓減壓和（或）脊柱穩(wěn)定，改善生存。

4.4.2 手術指征①預期生存期大于3個月；②進行性神經功能缺損；③椎管內骨折；④由于病理性骨折引起脊柱不穩(wěn)、頑固性疼痛或神經功能缺損；⑤單個脊柱病變；⑥放療后進展或放療抵抗性腫瘤；⑦其他轉移部位病情穩(wěn)定。

4.4.3 手術適應證手術方式不同，適應證也有所不同：預后差、體力狀態(tài)（performance status，PS）或美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分低、有內臟轉移跡象的患者，應行最小限度的切除術；PS或ECOG良好且疾病有限的患者應行刮除術和全腫瘤切除術；后路減壓內固定術是目前MESCC外科治療中常用的方式，可以有效緩解疼痛，延緩或改善神經功能障礙。早期研究對比，單純減壓術和單純放療的生存預后差異不明顯。

4.4.4 手術禁忌證放療敏感腫瘤、多部位MESCC或不能行走超過48 h的患者。手術時機：手術時機是神經功能預后的重要因素，癱瘓的嚴重程度顯著影響神經系統(tǒng)的恢復，因此患者應在美國脊髓損傷協(xié)會（American Spinal Injury Association，ASIA）評定量表脊髓損害低于C級之前接受手術，對MESCC患者的手術治療最好在24 h內進行，早期手術也可以在48 h內進行，這樣具有更好的神經學預后。如果神經功能惡化迅速加重，手術必須越早越好，若神經功能的惡化程度是逐漸進展的，則手術可以擇期進行。

4.4.5 手術預后MESCC導致運動障礙持續(xù)時間可作為術后神經功能恢復的預后指標，癥狀持續(xù)時間越長，術后神經功能改善的可能性越小，運動功能缺失發(fā)生時間小于7天的患者術后行走能力明顯優(yōu)于≥7天的患者。術后神經系統(tǒng)狀況也取決于脊髓病變的部位和脊髓壓迫損傷的圓周角，上胸椎T和（或）頸胸交界處脊柱轉移或脊髓壓迫損傷的圓周角超過180°的患者，術后神經功能恢復相對較差。另外原發(fā)腫瘤類型（乳腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌）、無器官轉移、身體殘疾程度低，是MESCC術后更長生存期的預測指標。

4.5 化療

化療對MSCC的療效不如手術和放療，但對化療敏感腫瘤如淋巴瘤、生殖細胞腫瘤、神經細胞腫瘤、尤因肉瘤等，化療可以取得很好的療效，特別是兒童，由于放療會影響生長發(fā)育，對于發(fā)生于兒童中的化療敏感腫瘤選擇化療似乎更合理，對于成人敏感的腫瘤在放療或外科治療時應考慮聯合化療，對于外科或放療后局部復發(fā)的敏感腫瘤亦可試用化療。

5 預后因素

MESCC的預后受原發(fā)腫瘤的組織學影響，如淋巴瘤、骨髓瘤、精原細胞瘤、乳腺癌和前列腺癌屬于放射敏感腫瘤，預后較好；相反，肉瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、胃腸道腫瘤和非小細胞肺癌對放療不敏感，預后不良。其他預后因素包括年齡、性別、組織學特征、一般情況（ECOG評分）、從診斷到MESCC的時間間隔、內臟轉移或其他骨轉移的存在、治療前的行走能力、治療前運動障礙的時間、受累椎骨的數量等。

綜上所述，MSCC是腫瘤內科常見的腫瘤急癥，一旦出現，可能嚴重影響患者的生活質量，甚至危及患者的生命，因此早期發(fā)現并進行及時有效的多學科治療，對改善患者的預后至關重要。