利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中的應(yīng)用效果

劉登輝，孫瑩，邱立丹，王林林

1大連市中心醫(yī)院血液科，遼寧 大連 116033

2六安市中醫(yī)院血液科，安徽 六安 237000

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤約占神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1%～3%，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，其中8%為原發(fā)性。免疫抑制劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，可發(fā)生于任何年齡段，40～60歲為疾病高發(fā)期，且無明顯性別差異?；颊甙l(fā)病初期以頭痛、嘔吐為主要表現(xiàn)，可同時伴有性格改變、嗜睡等精神癥狀，局限性體征以肢體麻木、癱瘓失語和共濟(jì)失調(diào)為主，既可損傷患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可累及腦、眼等部位，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。聯(lián)合化療是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的有效措施，可緩解各項臨床癥狀，抑制原有淋巴瘤病變進(jìn)一步發(fā)展。利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞特異性抗原CD20的單克隆抗體，被認(rèn)為是很有臨床應(yīng)用前景的靶向治療藥物；大劑量甲氨蝶呤可以迅速通過血腦屏障，并迅速在腦脊液及腦內(nèi)組織液中達(dá)到有效濃度。在此基礎(chǔ)上，本研究探討利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年6月至2015年6月大連市中心醫(yī)院收治的84例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)實驗室和影像學(xué)檢查確診為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；年齡≥30歲；癥狀表現(xiàn)與所用藥物適應(yīng)證一致。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要臟器嚴(yán)重病變；存在其他類型腫瘤；正在接受其他方案治療；合并認(rèn)知功能障礙，無法配合完成治療。按照入院順序?qū)?4例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者分為對照組和觀察組，每組42例。對照組中男23例，女19例；年齡32～75歲，平均（51.76±2.28）歲；臨床癥狀：頭痛14例，惡心11例，肢體感覺及運動障礙9例，性格改變5例，共濟(jì)失調(diào)3例。觀察組男21例，女 21例；年齡30～73歲，平均（51.85±2.32）歲；臨床癥狀：頭痛15例，惡心13例，肢體感覺及運動障礙8例，性格改變4例，共濟(jì)失調(diào)2例。兩組患者性別、年齡和臨床癥狀比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者接受大劑量甲氨蝶呤治療：甲氨蝶呤3 g/m靜脈滴注，3 h內(nèi)滴注完成，1個月為1個治療周期。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利妥昔單抗治療，利妥昔單抗注射液375 mg/m靜脈滴注，給藥前后充分水化并堿化尿液，治療12 h后用亞葉酸鈣解毒，1個月為1個治療周期。兩組患者均接受4個周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)和評估標(biāo)準(zhǔn)

①治療后，比較兩組患者的臨床療效：完全緩解，病灶完全消失，持續(xù)時間超過4周；部分緩解，病灶垂直徑乘積縮小幅度超過50%，維持時間在4周以上；病情穩(wěn)定，病灶垂直徑乘積縮減不足50%，或增加不超過25%；疾病進(jìn)展，病灶垂直徑乘積增加超過25%，或新病灶出現(xiàn)。治療總有效率=（完全緩解＋部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，采用生活質(zhì)量綜合評定問卷-74（generic quality of life inventory-74，GQOLI-74）評估兩組患者的生活質(zhì)量，包括物質(zhì)生活（16～80分）、軀體功能（20～100分）、社會功能（20～100分）和心理功能（20～100分）等維度，評分越高表明生活質(zhì)量越好。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能異常和血細(xì)胞三系（包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板）下降發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為71.43%（30/42），高于對照組患者的50.00%（21/42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.042，

P

=0.044）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者GQOLI-74量表各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者物質(zhì)生活、軀體功能、社會功能、心理功能評分和總分均高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后GQOLI-74量表評分的比較

2.3 生存情況比較

治療后，采用電話隨訪的方式，對兩組患者進(jìn)行為期3年的隨訪，隨訪截止日期為2018年6月，結(jié)果顯示，觀察組患者的生存期為（22.87±3.15）個月，長于對照組患者的（16.42±2.27）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

t

=10.766，

P

=0.000）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.29%（6/42），低于觀察組患者的35.71%（15/42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=5.142，

P

=0.023）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤屬于高度惡性的非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病率相對較低，好發(fā)于免疫缺陷病毒感染的人群中，常表現(xiàn)為浸潤髓及軟腦膜等部位的彌漫性病變。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)病機制尚未形成明確定論，可能與原位淋巴細(xì)胞惡性克隆增生和嗜中樞性淋巴細(xì)胞等因素有關(guān)，發(fā)作時以顱內(nèi)高壓癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、智力下降和行為異常為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的正常工作和生活質(zhì)量。

甲氨蝶呤是細(xì)胞周期特異性藥物，主要通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使DNA合成障礙，進(jìn)而阻礙腫瘤細(xì)胞合成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。甲氨蝶呤主要作用于S期，對G期細(xì)胞的作用不明顯。大劑量甲氨蝶呤可通過血腦屏障，對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療效果較好，可明顯延長患者的生存期。但過量使用甲氨蝶呤會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，導(dǎo)致口腔及消化道黏膜潰瘍、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝臟損傷等，影響疾病治療效果。利妥昔單抗是一種針對B細(xì)胞特異性抗原CD20的單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合跨膜細(xì)胞表面分化抗原，該抗原存在于前B和成熟B淋巴細(xì)胞細(xì)胞膜表面，可在超過95%的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞中表達(dá)，利妥昔單抗與跨膜細(xì)胞表面分化抗原結(jié)合后，可啟動介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，在此基礎(chǔ)上誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，增加腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。何孜巖采用大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合利妥昔單抗治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，結(jié)果顯示，大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合利妥昔單抗治療對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療效果明顯優(yōu)于大劑量甲氨蝶呤單獨應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，這可能是因為聯(lián)合用藥雙管齊下，可明顯提高治療效果，但給藥量增加的同時也使不良反應(yīng)發(fā)生率隨之升高。進(jìn)一步結(jié)果顯示，觀察組患者的GQOLI-74量表各維度評分和總分均高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05），這可能是因為聯(lián)合用藥方案充分發(fā)揮了兩種藥物的抗腫瘤作用，可明顯緩解臨床癥狀，快速控制病情，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤可提高原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療效果，延長生存期，有利于提高患者的生活質(zhì)量，但用藥后不良反應(yīng)明顯，應(yīng)酌情應(yīng)用。