229例人表皮生長(zhǎng)因子受體 2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者曲妥珠單抗的治療分析

熊炳鈞，呂大鵬#，曹冰清，李艷萍，呂淑貞，馮宇

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院乳腺外科，北京 100038

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬兒童疾病研究所呼吸內(nèi)科，北京 100037

乳腺癌是中國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，每年中國(guó)新增乳腺癌病例約160萬(wàn)，約占全世界的12.2%，雖然其發(fā)病率不及歐美國(guó)家，但仍呈逐年上升的趨勢(shì)。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌占所有類型晚期乳腺癌的25%～30%，進(jìn)展較快，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，預(yù)后較差。曲妥珠單抗是治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助靶向藥物，自問(wèn)世以來(lái)已被廣泛應(yīng)用，且治療效果確切，被認(rèn)為是HER2陽(yáng)性乳腺癌的首選輔助治療用藥之一。目前，國(guó)際上已有較多針對(duì)曲妥珠單抗治療HER2受體陽(yáng)性患者效果的研究，但是，關(guān)于首診HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療的效果分析，相關(guān)報(bào)道尚少。鑒于此，本研究對(duì)229例接受曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在為今后的治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年12月至2014年12月江蘇省腫瘤醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、遼寧省腫瘤醫(yī)院、山東省腫瘤醫(yī)院、衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院共六家三甲醫(yī)院收治的HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為首診，病理學(xué)診斷均明確為HER2陽(yáng)性（IHC2+、FISH+或IHC3+）且依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版癌癥分期系統(tǒng)分期為Ⅳ期乳腺癌；②確診時(shí)間、年齡、病理分型、轉(zhuǎn)移灶部位、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、影像學(xué)結(jié)果、診療過(guò)程、隨訪情況及死亡時(shí)間等臨床資料完整；③應(yīng)用曲妥珠單抗治療；④未進(jìn)行根治性或潛在的根治性手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往確診過(guò)的乳腺惡性腫瘤；②病史、病理及影像學(xué)等臨床資料不完整；③合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤；④治療期間或治療后失訪。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共收集229例HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的臨床資料。

1.2 診療方法

所有患者在不同時(shí)間接受曲妥珠單抗靶向治療，包括3周或單周方案，可同期或先后進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療以及含紫杉醇類、長(zhǎng)春瑞濱或其他化療藥物的輔助化療。治療期間，患者定期接受臨床及影像學(xué)評(píng)估，明確疾病進(jìn)展情況。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.0版評(píng)價(jià)臨床療效，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。

1.3 隨訪

以患者首次入院確診為HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌的時(shí)間作為隨訪起點(diǎn)，隨訪方式包括門診定期隨訪、電話隨訪和信訪，隨訪至患者死亡或截至2015年12月31日。隨訪內(nèi)容包括曲妥珠單抗不同線治療、治療方案、是否行輔助化療、是否行輔助內(nèi)分泌治療、是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展、疾病進(jìn)展日期，以及疾病進(jìn)展后的治療方案、是否死亡、死亡時(shí)間及死亡原因。記錄患者的總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）定義為自確診為乳腺癌至PD或隨訪終點(diǎn)。總生存時(shí)間（overall survival，OS）定義為自確診為乳腺癌至死亡或隨訪終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行單因素和多因素分析。以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

229例HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者均為女性；年齡為26～77歲，中位年齡為52歲；組織學(xué)類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌225例，浸潤(rùn)性小葉癌4例；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）均為陰性者120例，ER和（或）PR陽(yáng)性者109例；行輔助化療者188例，未行輔助化療者41例；行輔助內(nèi)分泌治療者90例，未行輔助內(nèi)分泌治療者139例；化療方案：含紫衫醇類107例，含長(zhǎng)春瑞濱49例，其他方案或未接受化療73例；一線采用曲妥珠單抗治療155例，二線采用曲妥珠單抗治療47例，三線及以上采用曲妥珠單抗治療27例。（表1）

表1 HER 2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的臨床特征

2.2 療效及生存情況

隨訪至2015年12月31日，隨訪時(shí)間3～84個(gè)月，中位隨訪30個(gè)月。至末次隨訪，全部患者中共有180例（78.6%）患者呈PD狀態(tài)，共有120例（52.4%）患者死亡。229例患者均可評(píng)價(jià)療效。自初次治療至PD或隨訪結(jié)束，8例患者達(dá)到CR；94例患者達(dá)到PR；106例患者達(dá)到SD；21例患者治療期間未出現(xiàn)緩解或穩(wěn)定，始終處于PD狀態(tài)。曲妥珠單抗總體治療的客觀有效率為44.5%，疾病控制率為90.8%。229例患者中，HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗治療后的中位PFS為10個(gè)月（95%CI：8.748～11.252），中位 OS為 29個(gè)月（95%CI：27.551～30.449），1、2、5年生存率分別為90.9%、65.9%和9.0%（圖1、圖2）。

圖1 HER 2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的PFS曲線

圖2 HER 2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的OS曲線

2.3 HER 2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者PFS的影響因素分析

將可能與HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者PFS有關(guān)的臨床特征（年齡、月經(jīng)狀態(tài)、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、激素受體狀態(tài)、是否行輔助化療、是否行輔助內(nèi)分泌治療、轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、治療方案、曲妥珠單抗不同線治療）納入單因素分析，結(jié)果顯示，激素受體狀態(tài)和曲妥珠單抗不同線治療均可能與HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的PFS有關(guān)（

P

＜0.05）。以單因素分析中

P

＜0.10的因素（年齡、激素受體狀態(tài)、是否行輔助內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗不同線治療）作為自變量，以HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌的PFS作為因變量，將其納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，激素受體狀態(tài)陽(yáng)性（HR=0.619，95%CI：0.429～0.893，

P

=0.010）、曲妥珠單抗一線治療（HR=0.526，95%CI：0.287～0.966，

P

=0.038）是 HER2 陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌PFS的獨(dú)立保護(hù)因素。

2.4 HER 2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者OS的影響因素分析

將可能與HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者OS相關(guān)的臨床特征（年齡、月經(jīng)狀態(tài)、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、激素受體狀態(tài)、是否行輔助化療、是否行輔助內(nèi)分泌治療、轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、化療方案、曲妥珠單抗不同線治療、進(jìn)展后是否繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療）納入單因素分析，結(jié)果顯示，激素受體狀態(tài)、曲妥珠單抗不同線治療和進(jìn)展后是否繼續(xù)行曲妥珠單抗治療均可能與HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的OS有關(guān)。將單因素分析中

P

＜0.10的因素（年齡、激素受體狀態(tài)、轉(zhuǎn)移數(shù)量、曲妥珠單抗不同線治療、進(jìn)展后是否繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療）作為自變量，以HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌的OS作為因變量，將其納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，激素受體狀態(tài)陽(yáng)性（HR=0.607，95%CI：0.409～0.899，

P

=0.013）、曲妥珠單抗一線治療（HR=0.156，95%CI：0.078～0.309，

P

=0.000）、曲妥珠單抗二線治療（HR=0.277，95%CI：0.135～0.567，

P

=0.000）是HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌OS的獨(dú)立保護(hù)因素。

2.5 曲妥珠單抗不同線治療患者的生存結(jié)局

229例HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者中，行曲妥珠單抗一線治療者155例，自初次治療至PD或隨訪結(jié)束，CR 6例，PR 71例，SD 66例，未出現(xiàn)緩解或穩(wěn)定12例，客觀有效率為49.7%（77/155），中位PFS為12個(gè)月（95%CI：10.518～13.482），中位OS為32個(gè)月（95%CI：28.087～35.913）。采用曲妥珠單抗二線治療者47例，自初次治療至PD或隨訪結(jié)束，CR 2例，PR 15例，SD 25例，PD 5例，客觀有效率為 36.2%（17/47），中位 PFS為 9個(gè)月（95%CI：6.037～11.962），中位OS為26個(gè)月（95%CI：17.501～34.499）。采用曲妥珠單抗進(jìn)行三線及以上治療者27例，其中，CR 0例，PR 8例，SD 15例，PD 4例，客觀有效率為29.6%（8/27），中位PFS為7個(gè)月（95%CI：3.846～10.157），中位OS為15個(gè)月（95%CI：12.531～17.469）。曲妥珠單抗不同線治療患者的中位PFS、中位OS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）（圖3、圖4）。

圖3 曲妥珠單抗不同線治療HER 2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的PFS曲線

圖4 曲妥珠單抗不同線治療HER 2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的OS曲線

2.6 曲妥珠單抗治療進(jìn)展后續(xù)治療情況及結(jié)局

229例HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者中，共180例患者經(jīng)曲妥珠單抗治療進(jìn)展，其中，109例（60.6%）患者后續(xù)治療中繼續(xù)使用曲妥珠單抗進(jìn)行治療，71例（39.4%）患者停止曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗治療進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療患者的中位生存時(shí)間為30個(gè)月（95%CI：26.630～33.370），曲妥珠單抗治療進(jìn)展后停止曲妥珠單抗治療患者的中位生存時(shí)間25個(gè)月（95%CI：21.695～28.305），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）（圖5）。

圖5 HER 2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌曲妥珠單抗治療進(jìn)展后續(xù)治療OS曲線

3 討論

1984年，德國(guó)科學(xué)家Ullich首次發(fā)現(xiàn)HER2編碼基因。1987年，Slamon在乳腺癌樣本中發(fā)現(xiàn)HER2過(guò)表達(dá)。HER2是由定位于17q12號(hào)染色體上的原癌基因編碼的跨膜蛋白，而

HER2

基因擴(kuò)增可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲力，影響乳腺癌的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。相對(duì)于其他類型乳腺癌，HER2陽(yáng)性乳腺癌的惡性程度較高，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移出現(xiàn)較早，總體預(yù)后較差，同時(shí)該類型患者的內(nèi)分泌治療和化學(xué)治療效果也均較差。自首個(gè)抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗研發(fā)成功后，這是一種人源化的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）型單克隆抗體，能夠與

HER2

基因調(diào)控的細(xì)胞受體結(jié)合，阻斷細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，選擇性抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖。曲妥珠單抗被證實(shí)在治療HER2陽(yáng)性乳腺癌方面的效果良好，可以顯著降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)生存期。世界各國(guó)對(duì)曲妥珠單抗在乳腺癌治療中的作用開(kāi)展了大量的臨床研究。國(guó)外進(jìn)行的5項(xiàng)大型臨床研究（NSABP B-31試驗(yàn)、NCCTG N9831試驗(yàn)、HERA試驗(yàn)、BCIRG 006試驗(yàn)和FINher試驗(yàn)）共納入超過(guò)13 000例患者，結(jié)果顯示，經(jīng)曲妥珠單抗輔助治療12個(gè)月后，乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低約50%，病死風(fēng)險(xiǎn)降低約33%。

在HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中，通過(guò)對(duì)曲妥珠單抗+紫杉醇、曲妥珠單抗+多西他賽、曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱和曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑等聯(lián)合治療方案的研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療或芳香化酶抑制劑的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗治療，不但可以提高腫瘤緩解率，延長(zhǎng)中位PFS，還可以延長(zhǎng)OS。研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)化療相比，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者的10年無(wú)病生存率分別為73.3%和62.2%，總生存率分別為84%和75.2%。目前，曲妥珠單抗已成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

在治療晚期乳腺癌方面，國(guó)外已有研究對(duì)曲妥珠單抗的療效進(jìn)行了驗(yàn)證，但目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，且病例數(shù)量少，隨訪時(shí)間短，可查閱文獻(xiàn)數(shù)量不多。尤其是對(duì)首次就診的Ⅳ乳腺癌病例的研究未見(jiàn)報(bào)道。本研究選取國(guó)內(nèi)多個(gè)中心收治的首診Ⅳ期HER2陽(yáng)性乳腺癌病例，統(tǒng)計(jì)分析了曲妥珠單抗的治療效果、不同靶向治療策略對(duì)疾病預(yù)后的影響，也探討了患者個(gè)體差異、腫瘤病理特征以及不同聯(lián)合治療方案等因素與曲妥珠治療共同影響下疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。

本研究中，229例行曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌的客觀有效率為44.5%，中位PFS為10個(gè)月，中位OS為29個(gè)月。接受曲妥珠單抗不同線治療患者的中位PFS和中位OS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。同時(shí)，單因素和多因素分析結(jié)果均顯示，曲妥珠單抗不同線治療是HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌PFS和OS的獨(dú)立影響因素。提示在治療HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌的過(guò)程中應(yīng)用曲妥珠單抗治療療效明確，且越早應(yīng)用曲妥珠單抗，患者的生存獲益越大。在早前臨床實(shí)踐中，部分患者受制于經(jīng)濟(jì)條件，首診時(shí)并未行曲妥珠單抗靶向治療，這部分患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)無(wú)疑更高。但隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)保制度的逐漸完善，曲妥珠單抗的可及性已大大改善，應(yīng)將其作為晚期乳腺癌治療的首選藥物，各學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)指南也對(duì)此進(jìn)行了推薦。本研究中，229例HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者中，有180例患者經(jīng)曲妥珠單抗治療后發(fā)生進(jìn)展，其中，109例（60.6%）患者在后續(xù)治療中繼續(xù)使用曲妥珠單抗進(jìn)行治療，71例（39.4%）患者停止曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗治療進(jìn)展后繼續(xù)曲妥珠單抗和停止曲妥珠單抗治療患者的中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。提示HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者行曲妥珠單抗治療進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗仍有生存獲益。目前，有研究顯示，曲妥珠單抗治療進(jìn)展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗持續(xù)抑制HER2通路仍能使患者獲得生存獲益，本研究結(jié)果與以上研究結(jié)果相吻合。本研究的多因素分析結(jié)果顯示，激素受體狀態(tài)、曲妥珠單抗不同線治療均是HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌PFS、OS的獨(dú)立影響因素，提示在多因素的共同影響下，激素受體陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌患者的預(yù)后仍優(yōu)于激素受體陰性患者，并且較早應(yīng)用曲妥珠單抗治療的患者可獲得較長(zhǎng)的PFS，并獲得更大的生存獲益。近年來(lái)，抗乳腺腫瘤藥物愈發(fā)多樣，依據(jù)2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌治療指南，對(duì)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌建議使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療，而對(duì)于曲妥珠單抗治療無(wú)效的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，推薦使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱、拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱或T-DM1單藥。本研究中，因納入病例的時(shí)間較早，帕妥珠單抗、吡咯替尼和拉帕替尼等新藥的可及性尚不足以支持大范圍應(yīng)用，同時(shí)受經(jīng)濟(jì)因素的影響，彼時(shí)使用上述較新抗腫瘤藥物的患者數(shù)量極少，故本研究尚無(wú)法針對(duì)以上藥物對(duì)患者PFS、OS的影響進(jìn)行評(píng)估，需要進(jìn)一步的多中心研究進(jìn)行補(bǔ)充。在所有病例中，雖然有部分患者受制于個(gè)體差異、經(jīng)濟(jì)條件，實(shí)際治療方案與臨床指南推薦相比有所差異，但大部分患者仍依據(jù)指南接受了規(guī)范的紫杉醇/多烯紫杉醇+曲妥珠單抗（TH）方案或紫杉醇/多烯紫杉醇+卡培他濱+曲妥珠單抗（TXH）方案以及長(zhǎng)春瑞濱+曲妥珠單抗（NH）方案治療。故本研究在對(duì)不同化療方案對(duì)患者生存的影響進(jìn)行分析時(shí)，將患者按照含紫杉醇聯(lián)合化療、含長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合化療和其他治療方案三類進(jìn)行分層，單因素分析結(jié)果提示不同的聯(lián)合治療方案與HER2陽(yáng)性Ⅳ期乳腺癌的OS、PFS可能無(wú)關(guān)（

P

＞0.05），說(shuō)明本研究中不同的輔助化療方案給予患者的生存獲益大體上是相同的。以上結(jié)論可能受患者年齡、臨床特征等個(gè)體差異的影響。同時(shí)，有研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療具有協(xié)同或疊加作用。鑒于本研究屬于回顧性研究且納入病例有限，無(wú)法前瞻性、大樣本地探討個(gè)體化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗治療與疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，該問(wèn)題有待進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。