結(jié)核病與艾滋病低流行地區(qū)MTB/HIV雙重感染患者發(fā)現(xiàn)模式的效果評(píng)價(jià)

饒立歆 肖筱 陳靜 沈鑫 姜慶五

HIV在全球的肆意流行為結(jié)核病防治增添了新的挑戰(zhàn)，HIV感染者更易感染MTB，且感染后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，同時(shí)結(jié)核病并發(fā)AIDS的治療成功率更低。世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，無(wú)論一個(gè)國(guó)家或地區(qū)的結(jié)核病疫情和HIV感染水平如何，都應(yīng)在全部結(jié)核病患者中開展HIV抗體檢測(cè)，并在全部HIV感染者中開展活動(dòng)性結(jié)核病篩查，旨在同時(shí)加強(qiáng)對(duì)兩種嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病的防控[1]。

我國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，也是結(jié)核病并發(fā)AIDS的高負(fù)擔(dān)國(guó)家。人口基數(shù)大、感染傳播得不到有效控制是我國(guó)在實(shí)現(xiàn)《健康中國(guó)2030》消除結(jié)核病目標(biāo)過程中遇到的最大阻礙[2]。2019年，我國(guó)結(jié)核病患者中HIV抗體檢測(cè)率為55.72%，HIV抗體陽(yáng)性檢出率為1.08%，HIV/AIDS人群中88.0%接受了結(jié)核病相關(guān)檢查，結(jié)核病檢出率為0.8%，雙向篩查共計(jì)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病并發(fā)AIDS患者10 920例[3]。WHO[4]在《2020年全球結(jié)核病報(bào)告》中，估計(jì)我國(guó)結(jié)核病患者中HIV感染率為1.68%，與實(shí)際檢測(cè)數(shù)存在一定差距，提示現(xiàn)有篩查措施可能未發(fā)現(xiàn)全部HIV感染者。

上海市的結(jié)核病和AIDS疫情均處于全國(guó)最低水平。本研究擬通過回顧性分析上海市近10年在結(jié)核病患者與HIV/AIDS人群中對(duì)HIV抗體和活動(dòng)性結(jié)核病雙向篩查的數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)結(jié)核病并發(fā)AIDS患者發(fā)現(xiàn)模式的效果，為進(jìn)一步完善相關(guān)政策提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

雙向篩查對(duì)象中的結(jié)核病患者來(lái)自2012—2020年上海市全部結(jié)核病患者(68 155例)，數(shù)據(jù)來(lái)源于《中國(guó)結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》(以下簡(jiǎn)稱“專報(bào)系統(tǒng)”)，通過“專報(bào)系統(tǒng)”收集結(jié)核病患者HIV抗體檢測(cè)結(jié)果及結(jié)核病診斷、治療相關(guān)資料，同時(shí)重點(diǎn)分析2012—2019年長(zhǎng)寧區(qū)與浦東新區(qū)提供HIV檢測(cè)結(jié)果的肺結(jié)核患者(10 769例)。

雙向篩查對(duì)象中的HIV/AIDS人群來(lái)自2012—2020年上海市全部在管HIV/AIDS人群隊(duì)列，每年對(duì)其進(jìn)行結(jié)核病相關(guān)檢查(胸部影像學(xué)檢查和痰細(xì)菌學(xué)檢查)，通過《結(jié)核菌/艾滋病病毒雙重感染防治管理工作年度報(bào)表》(以下簡(jiǎn)稱《雙感報(bào)表》)收集檢查情況。

二、研究方法

1.趨勢(shì)分析：考慮本研究對(duì)象總數(shù)較少且有序分類變量(年份)較多，故選擇采樣線性回歸分析的方法來(lái)判定率的趨勢(shì)，即假定率的變化是基于率的自然對(duì)數(shù)線性模型。采用率的自然對(duì)數(shù)為因變量(Y)、年度為自變量(X)構(gòu)建線性回歸模型，即Y=ln(HIV抗體陽(yáng)性率或結(jié)核病診斷率)=α+βX+ε，其中α為常數(shù)項(xiàng)，β為回歸系數(shù)，ε為隨機(jī)誤差。通過對(duì)β=0進(jìn)行t檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，β不為0時(shí)線性方程成立，即率隨時(shí)間的變化趨勢(shì)可以用自然對(duì)數(shù)線性模型來(lái)解釋。利用β值計(jì)算年度變化百分比(annual percentage change，APC)[APC=100×(eβ-1)]來(lái)描述率的時(shí)間變化趨勢(shì)，APC為正值代表率隨時(shí)間呈上升趨勢(shì)，負(fù)值代表率隨時(shí)間呈下降趨勢(shì)。

2.單因素和多因素分析：采用單因素方差分析和多因素logistic回歸分析2012—2019年管理單位為長(zhǎng)寧區(qū)、浦東新區(qū)進(jìn)行HIV檢測(cè)的肺結(jié)核患者納入篩選。由于分析涉及結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸信息，2020年的結(jié)核病患者沒有全部完成治療，故無(wú)法將其納入分析。

2012—2019年上海市登記的結(jié)核病患者共61 907 例，其中首管理為長(zhǎng)寧區(qū)和浦東新區(qū)的患者共14 663例，排除320例非結(jié)核分枝桿菌感染患者和777例肺外結(jié)核患者，共收集到13 566例肺結(jié)核患者，其中10 769例接受了HIV抗體檢測(cè)。

出于數(shù)據(jù)分析的需要，對(duì)專報(bào)系統(tǒng)中導(dǎo)出數(shù)據(jù)的部分字段進(jìn)行重新提取、分類和編碼。肺結(jié)核的分類按照《WS 196—2017結(jié)核病分類》[5]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一歸類。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用Excel 2010軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用“例數(shù)”和“構(gòu)成比(%)”表示。采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、上海市結(jié)核病患者接受HIV抗體檢測(cè)情況及發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)分析

2012—2020年，上海市共登記報(bào)告結(jié)核病患者68 155例，共有33 665例提供了HIV抗體檢測(cè)結(jié)果，累積檢出HIV陽(yáng)性308例，其中新確診HIV感染者64例，占全部MTB/HIV雙重感染患者的20.78%。見表1。

2012—2020年，結(jié)核病患者中HIV抗體檢測(cè)率不斷上升。自2017年以來(lái)，全市檢測(cè)率均保持在60%左右的水平，而HIV抗體檢測(cè)陽(yáng)性率呈下降趨勢(shì)(APC=-16.64，t=-7.007，P<0.001)，新確診HIV陽(yáng)性率的下降趨勢(shì)更明顯(APC=-21.10，t=-4.326，P=0.030)。

在308例MTB/HIV雙重感染患者中，男284例，女24例；年齡分布集中在25～65歲；職業(yè)分布中，前三位為工人(34.74%)、離退人員(24.35%)和家政、家務(wù)及待業(yè)(16.23%)；絕大部分患者來(lái)自上海本地(68.51%)。肺結(jié)核(不含結(jié)核性胸膜炎)患者288例[其中病原學(xué)陽(yáng)性患者占46.53%(134/288)]，單純結(jié)核性胸膜炎患者7例，肺外結(jié)核患者13例；肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎患者中21例并發(fā)肺外結(jié)核，且有5例并發(fā)≥2個(gè)部位的肺外結(jié)核。肺結(jié)核患者中已結(jié)案279例，治療成功(治愈與完成療程)占78.49%(219/279)，死亡占11.83%(33/279)，1例轉(zhuǎn)入耐多藥治療。308例患者中，僅88例提供了最近一次CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)結(jié)果，其中62例<200個(gè)/μl，20例為200～399個(gè)/μl，6例≥400個(gè)/μl。見表2。

二、MTB/HIV雙重感染患者危險(xiǎn)因素分析

上海市長(zhǎng)寧區(qū)和浦東新區(qū)2012—2019年共納入10 769例肺結(jié)核患者，其中肺結(jié)核(不含結(jié)核性胸膜炎)患者10 171例，單純結(jié)核性胸膜炎患者598例。分別采用單因素方差分析和多因素logistic回歸分析比較HIV陽(yáng)性的肺結(jié)核患者和HIV陰性的肺結(jié)核患者在人口學(xué)特征和治療情況方面的差異。單因素分析顯示，性別、年齡、是否治療成功、是否在抗結(jié)核治療過程中死亡、是否并發(fā)肺外結(jié)核為上海市長(zhǎng)寧區(qū)和浦東新區(qū)MTB/HIV雙重感染的影響因素。見表3。

表1 2012—2020年上海市結(jié)核病患者接受HIV抗體檢測(cè)情況

表2 308例MTB/HIV雙重感染患者基本情況

將單因素方差分析中的性別、年齡、來(lái)源地、是否治療成功、是否在抗結(jié)核治療過程中死亡、是否并發(fā)肺外結(jié)核和是否并發(fā)糖尿病等指標(biāo)納入多因素logistic回歸模型，變量賦值見表4。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、年齡36～75歲、在結(jié)核病治療過程中死亡、并發(fā)肺外結(jié)核是MTB/HIV雙重感染的危險(xiǎn)因素。具體見表5。

三、上海市在管HIV/AIDS人群中接受胸部影像學(xué)檢查或痰檢情況及發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)分析

在研究開展之初，結(jié)核病檢查率雖然不高，但結(jié)核病患者檢出率較高，尤其是在新確診的HIV感染者中，需篩查人數(shù)(number needed to screen，NNS)=67.5，即每篩查67.5人就能發(fā)現(xiàn)1例結(jié)核病患者。隨著結(jié)核病檢查率的不斷上升并連續(xù)多年保持在較高水平，結(jié)核病檢出率迅速下降(APC=-14.27，t=-4.038，P=0.005)，HIV人群中結(jié)核病檢出率下降水平遠(yuǎn)高于上海市整體結(jié)核病疫情下降水平(APC=-1.19，t=-3.717，P=0.003)。累積既往HIV感染者發(fā)現(xiàn)確診結(jié)核病患者的NNS=335.5，即每篩查335.5例HIV感染者才能發(fā)現(xiàn)1例結(jié)核病患者，而新確診HIV感染者的NNS=95.3，提示在新確診HIV感染者中進(jìn)行結(jié)核病檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者的效率更高。見表6。

表3 2012—2019年上海市長(zhǎng)寧區(qū)和浦東新區(qū)MTB/HIV雙重感染的影響因素單因素分析

表4 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表5 2012—2019年上海市長(zhǎng)寧區(qū)和浦東新區(qū)MTB/HIV雙重感染影響因素的多因素logistic回歸分析

表6 2011—2020年上海市在管HIV/AIDS人群接受結(jié)核病檢查情況

討 論

在結(jié)核病患者和HIV/AIDS人群中進(jìn)行雙向篩查是目前發(fā)現(xiàn)MTB/HIV雙重感染患者的主要手段。由于HIV/AIDS人群免疫力受損，容易感染MTB，且感染后更容易發(fā)病[6]。在很多地區(qū)，結(jié)核病常常成為HIV/AIDS人群的首發(fā)癥狀和主要致死原因[7]。因此，WHO大力呼吁各國(guó)建立結(jié)核病和AIDS的協(xié)同防控模式，加強(qiáng)雙向篩查機(jī)制，力求全面發(fā)現(xiàn)MTB/HIV雙重感染患者[1]。我國(guó)積極響應(yīng)WHO號(hào)召，在雙重感染的篩查機(jī)制方面做了大量相關(guān)工作，并取得一定成效[8]。

上海市自2011年起逐步開展結(jié)核病患者與HIV/AIDS人群雙向篩查的探索，積累了多年的經(jīng)驗(yàn)和第一手資料。作為結(jié)核病疫情和AIDS疫情均處于全國(guó)較低水平的地區(qū)，上海市的MTB/HIV雙重感染防治策略并沒有放松。本研究通過回顧性分析，首次展示了上海市在結(jié)核病患者和HIV/AIDS人群中進(jìn)行雙向篩查的成果，數(shù)據(jù)顯示無(wú)論是在HIV感染者中篩查結(jié)核病還是在結(jié)核病患者中篩查HIV感染者，雙向篩查率均逐年上升，與之相對(duì)的是檢出率穩(wěn)步下降。從單因素和多因素分析可以看出，結(jié)核病患者中與HIV感染相關(guān)的因素是性別為男性、年齡在36～75歲、在抗結(jié)核治療過程中死亡和并發(fā)肺外結(jié)核。其中HIV感染者多為男性和本地患者與上海市HIV/AIDS人群基本特征一致，治療過程中死亡及并發(fā)肺外結(jié)核和MTB/HIV雙重感染患者的臨床特征一致，體現(xiàn)出MTB/HIV雙重感染患者疾病更重，更可能出現(xiàn)不良的治療結(jié)果。同時(shí)，考慮到上海市不同結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院的醫(yī)療水平差異，MTB/HIV雙重感染患者定點(diǎn)在上海市公共衛(wèi)生臨床中心接受抗結(jié)核和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，更容易發(fā)現(xiàn)隱匿的肺外結(jié)核患者。因此，這些因素更可能是MTB/HIV雙重感染患者的結(jié)果，而不是原因，無(wú)法利用這些特征在結(jié)核病患者中鎖定HIV感染的高危人群。

總體來(lái)說，我國(guó)處于結(jié)核病高流行地區(qū)和AIDS低流行地區(qū)，但由于我國(guó)幅員遼闊，各地結(jié)核病與AIDS疫情差異較大。賴鈺基等[9]指出，在AIDS疫情較高的地區(qū)更有可能在結(jié)核病患者中檢出HIV陽(yáng)性，而在結(jié)核病疫情較高的地區(qū)，更有可能在HIV陽(yáng)性者中檢出結(jié)核病患者。參考四川省、廣西壯族自治區(qū)等HIV感染水平較高地區(qū)在結(jié)核病患者中進(jìn)行HIV抗體篩查的結(jié)果，四川省為1.51%(2013—2016年)[10]，廣西壯族自治區(qū)為1.12%(2010—2015年)[11]，新疆維吾爾自治區(qū)為2.2%(2007—2010年)[12]，HIV陽(yáng)性檢出率明顯高于其他HIV低流行地區(qū)，如山西省(0.16%，2013—2017年)[13]和內(nèi)蒙古自治區(qū)(0.09%，2010—2018年)[14]，但仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全球平均水平(8.2%)[4]，提示W(wǎng)HO推薦的篩查策略在我國(guó)實(shí)行的效果可能并不理想。我國(guó)的MTB/HIV雙重感染防治模式勢(shì)必要探索符合各地結(jié)核病與HIV感染疫情基礎(chǔ)和傳播特征的方式。

上海市關(guān)注了在結(jié)核病和HIV/AIDS流行水平均較低的情況下，如何更合理更高效地控制好兩種疾病，防治雙重感染。成詩(shī)明等[15]在2006—2007年4省6縣開展的結(jié)核病與HIV感染雙向篩查調(diào)查顯示，在HIV/AIDS人群中以結(jié)核病可疑癥狀為主進(jìn)行結(jié)核病篩查是發(fā)現(xiàn)MTB/HIV雙重感染患者的主要方式。但如今隨著醫(yī)療水平的不斷提升，AIDS抗體檢測(cè)已十分普及，甚至成為入院必查、有侵襲性操作必查的檢測(cè)項(xiàng)目，使得人群總體HIV檢測(cè)率大幅提高。相比之下，肺結(jié)核依靠癥狀為主的發(fā)現(xiàn)機(jī)制存在一定滯后性和隱匿性，所以目前MTB/HIV雙重感染患者的發(fā)現(xiàn)往往以HIV抗體檢測(cè)陽(yáng)性為先，結(jié)核病確診在后。同時(shí)，在本研究中也發(fā)現(xiàn)新確診HIV陽(yáng)性者中結(jié)核病確診的比例明顯高于既往HIV感染者，提示在HIV感染者，尤其是新確診的HIV感染者中繼續(xù)進(jìn)行全覆蓋的胸片篩查是十分必要的。

綜上所述，上海市現(xiàn)行的MTB/HIV雙重感染篩查措施是較為全面的，現(xiàn)有的防控措施需要保持，但發(fā)現(xiàn)患者的能力已到達(dá)瓶頸，亟需探索更有針對(duì)性的MTB/HIV雙重感染患者發(fā)現(xiàn)模式。同時(shí)，雙向篩查策略只是MTB/HIV雙重感染防治的起點(diǎn)，如何盡早識(shí)別雙重感染的個(gè)體，如何盡早介入抗結(jié)核和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療都是后續(xù)需要考慮的問題。