IGF-1在生長激素缺乏癥中的診斷價(jià)值

趙睿冰，宋文惠，陳曉娟

(1.山西醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)系，太原 030001； 2.山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，太原 030001)

生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)是由于腺垂體合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或由于生長激素分子結(jié)構(gòu)異常、受體異常等所致的生長發(fā)育障礙性疾病，GHD的發(fā)病率為1/4 000～1/3 500[1-2]，是兒童身材矮小的一個(gè)原因。臨床上，對疑似GHD矮小患者的正確診斷評估至關(guān)重要，漏診或假陽性均會(huì)給患兒帶來巨大的不利影響。生長激素激發(fā)試驗(yàn)一直被認(rèn)為是診斷GHD的重要依據(jù)，但存在局限性，故難以作為GHD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3-4]。此外，生長激素激發(fā)試驗(yàn)操作的復(fù)雜性及其導(dǎo)致的患兒痛苦體驗(yàn)也是臨床面臨的主要問題，故應(yīng)減少不必要的生長激素激發(fā)試驗(yàn)。隨著近年對胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的研究及檢測方法的完善，IGF-1用于診斷GHD受到廣泛關(guān)注[4-5]。本研究主要探討生長激素激發(fā)試驗(yàn)峰值和IGF-1診斷GHD的一致性，以期為診斷GHD提供更多的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年8月至2020年8月山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的661例矮小癥患兒作為研究對象，其中男386例、女275例，年齡3～15歲，平均(8±3)歲；身高85.5～159.7 cm，平均(117.1±14.8) cm；出生體重1 500～4 500 g，平均(3 100±500) g；體質(zhì)指數(shù)12.8～23.6 kg/m2，平均(15.6±2.3) kg/m2。根據(jù)生長激發(fā)試驗(yàn)峰值水平分為GHD組(生長激素峰值<10 μg/L，229例)和非GHD組(生長激素峰值≥10 μg/L，432例)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒均符合矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他內(nèi)分泌相關(guān)疾病，如甲狀腺疾病、腎上腺疾病、糖尿?。虎谶z傳代謝性疾病、骨骼發(fā)育異常、慢性疾病以及染色體疾病。

1.2方法

1.2.1身高以及IGF-1的測定 依據(jù)2005年中國九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查結(jié)果作為身高判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。測量方法：被測量者光腳，以立正的姿勢站在身高計(jì)的底板上，腳跟、骶骨部及兩肩胛間緊靠身高計(jì)的立柱上，移動(dòng)身高計(jì)的水平板至被測量人的頭頂，測量者視線與水平板平齊讀出數(shù)值，結(jié)果精確值0.1 cm。采集靜脈血2 mL，使用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國西門子公司生產(chǎn)，型號：2000XP)及相關(guān)配套試劑盒，采用酶增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法測定IGF-1水平，血糖監(jiān)測采用羅氏血糖儀(德國羅氏公司生產(chǎn)，型號：卓越精采型)行快速末梢血糖檢測。所有操作按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.2.2生長激素激發(fā)試驗(yàn) 采用胰島素聯(lián)合左旋多巴進(jìn)行生長激素激發(fā)試驗(yàn)。禁食水8 h后于清晨安靜狀態(tài)下進(jìn)行，患兒取平臥位，檢測生長激素水平及即時(shí)血糖，隨后立即予短效胰島素(0.1～0.15) IU/kg+0.9%氯化鈉溶液2 mL混勻后緩慢靜脈推注，同時(shí)口服左旋多巴10 mg/kg，于胰島素靜脈注射后30、60、90 min時(shí)分別檢測生長激素水平，試驗(yàn)過程中應(yīng)密切監(jiān)測患兒血糖，血糖最低值小于基礎(chǔ)值50%或≤2.8 mmol/L為試驗(yàn)成功標(biāo)志。

1.3評價(jià)指標(biāo)

1.3.1生長激素峰值 生長激素峰值<5 μg/L為完全缺乏；5～10 μg/L為部分缺乏；>10 μg/L為正常。IGF-1的判讀參考與年齡匹配的血清IGF-1兒科參考范圍[8]。

1.3.2體質(zhì)指數(shù)及身高標(biāo)準(zhǔn)差積分 體質(zhì)指數(shù)=體重(kg)/身高2(m2)；身高標(biāo)準(zhǔn)差積分=(身高-同齡同性別正常兒童平均身高)/同齡同性別正常兒童身高標(biāo)準(zhǔn)差。

1.3.3一致性分析 IGF-1取-2SD作為截?cái)嘀?，生長激素峰值分別取5、7、10 μg/L作為截?cái)嘀?，并以該截?cái)嘀底鳛樵\斷GHD的判斷標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)IGF-1和生長激素峰值診斷GHD的一致性。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 兩組性別構(gòu)成比、年齡、體質(zhì)指數(shù)、出生體重比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，GHD組身高標(biāo)準(zhǔn)差積分低于非GHD組(P<0.05)，見表1。

表1 GHD組與非GHD組一般資料比較

2.2兩組IGF-1水平比較 GHD組與非GHD組IGF-1水平分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.719，P=0.030)，GHD組IGF-1水平高于均值的占比低于非GHD組，而處于-2SD～均值、低于-2SD的占比高于非GHD組(P<0.05)，見表2。

表2 GHD組與非GHD組IGF-1水平分布比較 [例(%)]

2.3生長激素峰值和IGF-1診斷GHD的一致性 當(dāng)生長激素峰值分別取截?cái)嘀?、7、10 μg/L時(shí)，IGF-1取截?cái)嘀?2SD時(shí)，兩者診斷GHD的一致性Kappa值分別為0.004、0.004、0.014。見表3。

表3 生長激素峰值和IGF-1診斷GHD的一致性分析 (例)

3 討 論

下丘腦-垂體-IGF-1軸是生長發(fā)育的主要激素調(diào)節(jié)因子，生長激素和IGF-1是其中的關(guān)鍵成分[9]。生長激素是由191個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，由腺垂體嗜堿粒細(xì)胞合成和分泌，其促進(jìn)生長的作用主要通過刺激肝臟合成IGF-1的產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)。目前GHD的診斷依靠生長激素水平的測定，生理狀態(tài)下，垂體前葉以脈沖方式分泌生長激素(每天約10個(gè)脈沖)，且受睡眠、運(yùn)動(dòng)、攝食和應(yīng)激的影響，故單次測定血生長激素水平不能真正反映機(jī)體的生長激素分泌情況[1,10]，故臨床對疑診GHD患兒通常行生長激素藥物激發(fā)試驗(yàn)，以判斷垂體分泌生長激素的功能存在一定的局限性。

生長激素激發(fā)試驗(yàn)是目前主要診斷GHD的手段，首先，激發(fā)藥物的選擇會(huì)直接影響生長激素峰值的結(jié)果，胰島素耐量試驗(yàn)被認(rèn)為是檢測成人GHD的金標(biāo)準(zhǔn)，但兒童GHD的首選檢測方法還未達(dá)成共識[10]。研究顯示，胰島素耐量測試作為第一次測試的假陽性率較高[11]。其次，激發(fā)試驗(yàn)的可重復(fù)性欠佳，同一刺激物的兩次激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果可能不同[12]。另外，激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果還受到肥胖及青春期發(fā)育等因素的影響。Stanley等[13]發(fā)現(xiàn)，50%的體質(zhì)指數(shù)大于1SD的矮小癥患者的激發(fā)試驗(yàn)生長激素峰值<7 μg/L，僅4%的患者體質(zhì)指數(shù)為0～1SD，提示部分陽性結(jié)果是由肥胖導(dǎo)致的假陽性[4]。另有學(xué)者認(rèn)為，性激素預(yù)充可能提高生長激素激發(fā)試驗(yàn)的特異性[14-15]。青春期兒童的高水平性激素可促進(jìn)生長激素的分泌，并對檢測結(jié)果造成影響，因此目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的接受性激素預(yù)充青春期兒童診斷GHD的截?cái)嘀礫16]。鑒于生長激素藥物激發(fā)試驗(yàn)具有以上局限性，且在短時(shí)間的及試驗(yàn)過程中完成試驗(yàn)可能存在風(fēng)險(xiǎn)，所以生長激素激發(fā)試驗(yàn)不應(yīng)作為診斷GHD的首選檢查，因此，急需尋找并確定更敏感、精確的臨床診斷GHD的篩查標(biāo)準(zhǔn)。

IGF-1是由一個(gè)IGF-1分子、一個(gè)IGF結(jié)合蛋白-3分子和一個(gè)酸不穩(wěn)定亞單位分子組成的三元復(fù)合體，這種復(fù)合體有助于延長IGF-1血清半衰期，所以血IGF-1水平相對穩(wěn)定，且無脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化，能較好地反映內(nèi)源性生長激素的分泌狀態(tài)，是評價(jià)GHD的一種成熟的篩選工具[1,17-19]。目前研究認(rèn)為，IGF-1和IGF結(jié)合蛋白-3正常(>0SD)患者的GHD發(fā)病率幾乎為0，因此這類矮小癥患兒不必再行生長激素激發(fā)試驗(yàn)[5,20-21]。相反，如果生長遲緩嚴(yán)重，骨齡明顯落后，IGF-1和IGF結(jié)合蛋白-3明顯較低(<-2SD)，且缺乏其他由垂體前葉分泌的激素，在不進(jìn)行生長激素刺激試驗(yàn)的情況下對GHD進(jìn)行診斷是合理的，特別是在已知的下丘腦-垂體疾病和(或)其治療[如腦手術(shù)和(或)放療]的情況下，但需要排除可能導(dǎo)致IGF-1血清濃度降低的情況(營養(yǎng)不良、慢性失代償疾病等)[5,9]。IGF-1的檢測受多種因素的影響，其檢測值與生長激素峰值的關(guān)系仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究結(jié)果顯示，GHD組IGF-1處于-2SD以及均值水平以下的比例均高于非GHD組，而GHD組均值以上IGF-1水平的占比低于非GHD組(P<0.05)，表明GHD組IGF-1水平更低，提示IGF-1能較好地反映內(nèi)源性生長激素的分泌狀態(tài)。IGF-1能較好地反映內(nèi)源性生長激素的分泌狀態(tài)，通過進(jìn)一步研究探究IGF-1能否取代生長激素激發(fā)試驗(yàn)，以分析IGF-1和生長激素峰值在診斷GHD的一致性。目前我國遵循的標(biāo)準(zhǔn)為生長激素激發(fā)試驗(yàn)生長激素峰值<10 μg/L為異常。本研究分別取5 μg/L、7 μg/L及10 μg/L作為生長激素峰值的截?cái)嘀?，IGF-1以-2SD水平為截?cái)嘀?，進(jìn)行Kappa一致性檢驗(yàn)，上述兩項(xiàng)指標(biāo)診斷GHD的Kappa值分別為0.004、0.004、0.014，提示IFG-1診斷GHD時(shí)不能完全替代生長激素峰值，但在協(xié)同診斷GHD中具有重要的作用。

兒童GHD的診斷目前仍然缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”，由于生長激素激發(fā)試驗(yàn)操作繁瑣，且存在一定局限性，對于疑似GHD患兒，不建議將生長激素激發(fā)試驗(yàn)作為首選檢查，而應(yīng)首先行IGF-1篩查，IGF-1正?；純嚎膳懦鼼HD，當(dāng)IGF-1水平處于均值或以下時(shí)，建議行生長激素激發(fā)試驗(yàn)，并結(jié)合患兒出生喂養(yǎng)史、生長發(fā)育史、家族史、體格檢查、其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查等明確GHD診斷。本研究通過分析IGF-1、生長激素激發(fā)實(shí)驗(yàn)與GHD的關(guān)系，為GHD的診治提供了一定理論支持，但存在研究樣本量小、研究對象來源局限、研究結(jié)果代表性稍差等不足。未來仍需要通過豐富數(shù)據(jù)資源提高數(shù)據(jù)的可靠性，并進(jìn)行相關(guān)深入研究，以為更科學(xué)的兒童GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)的制訂提供幫助。

綜上所述，在GHD的診斷中，IGF-1具有一定的臨床價(jià)值，但僅可作為生長激素激發(fā)試驗(yàn)前的篩選指標(biāo)，并不能取代生長激素激發(fā)試驗(yàn)。