維生素D水平與盆底功能障礙性疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

李志紅，韓雪松

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，昆明 650032)

盆底功能障礙性疾病(pelvic floor dysfunction，PFD)是一種因盆底支持組織薄弱而發(fā)生的女性多發(fā)疾病，主要包括壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)、盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse， POP)、大便失禁、性功能障礙、便秘以及慢性盆腔疼痛等，其中以SUI與POP最為常見。據(jù)報(bào)道，PFD的總體發(fā)病率約為30.8%[1]。有研究顯示，在高收入國(guó)家每4人中就有1人存在某種形式的PDF[2]；而在中低等收入國(guó)家，女性SUI、大便失禁和POP的發(fā)病率分別為30%、8%和15%[3]?？梢?，PFD是一類全球性、普遍高發(fā)的疾病。PFD可導(dǎo)致患者出現(xiàn)下腹墜脹、漏尿、陰道口脫出物、性生活不滿意等癥狀，同時(shí)對(duì)患者的精神健康也產(chǎn)生極大影響，已成為目前醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，關(guān)于PFD的發(fā)病因素及致病機(jī)制成為研究熱點(diǎn)，其中一些危險(xiǎn)因素被認(rèn)為與PFD有關(guān)，主要包括年齡、妊娠、肥胖、分娩、遺傳等[4]，但其確切病因尚未明確。PFD的發(fā)生主要與盆底支撐組織薄弱或損傷密切相關(guān)，女性的盆底支撐組織包括盆底肌肉、韌帶以及筋膜等。研究顯示，維生素D水平的低下可能通過(guò)影響女性盆底肌肉功能進(jìn)而導(dǎo)致PFD，其中維生素D水平與SUI的研究最為廣泛，維生素D不足或缺乏被認(rèn)為是SUI發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素[5-6]?，F(xiàn)就維生素D水平與PFD的相關(guān)性研究進(jìn)展予以綜述，以為進(jìn)一步探索PFD的病因及診治提供參考依據(jù)。

1 維生素D的概述

維生素D是一種微量營(yíng)養(yǎng)素，人體維生素D的來(lái)源主要通過(guò)皮膚合成和飲食攝取。但從皮膚或飲食中攝取的維生素D2和維生素D3是無(wú)生物活性的，需通過(guò)在肝臟和腎臟進(jìn)行兩次羥化才能轉(zhuǎn)換成具有生物功能的1，25-二羥維生素D2、1，25-二羥維生素D3[7](圖1)。影響人體維生素D水平的因素有很多，主要包括紫外線的輻射、膳食的補(bǔ)充、年齡和種族因素等[8-10]。目前，研究發(fā)現(xiàn)除與骨骼疾病相關(guān)之外，維生素D與其他組織和(或)系統(tǒng)疾病也存在一定的相關(guān)性，其中主要包括肌肉相關(guān)疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和腫瘤等[11-14]。隨著維生素D與人體疾病相關(guān)性研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到全球范圍內(nèi)缺乏維生素D的人群非常普遍。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約10億人存在維生素D缺乏或不足[15]。其中，在中國(guó)尤為嚴(yán)重。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)北京及上海地區(qū)人群的調(diào)査結(jié)果顯示，維生素D水平不足人群比例高達(dá)50%[16]。因此，科研和臨床工作者們也越來(lái)越重視維生素D與人體疾病相關(guān)性的研究。

7-DHC：7-脫氫膽固醇；UVB：紫外線B；VitD3：維生素D3；VitD2：維生素D2；25-(OH)-D：25-羥維生素D；1，25-(OH)2-D：1，25-二羥維生素D

2 維生素D與PFD的關(guān)系

2.1維生素D與盆底肌肉 在現(xiàn)有研究報(bào)道中，維生素D已經(jīng)顯示出與多種醫(yī)學(xué)疾病的發(fā)生有關(guān)，其中研究最為深入的是維生素D不足對(duì)肌肉骨骼功能的影響。而維生素D對(duì)于肌肉維持正常功能的作用主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面。首先，在基礎(chǔ)研究方面，使用細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型進(jìn)行的研究表明，維生素D通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)骨骼肌管的增殖和分化[17]。Braga等[18]表明，在衛(wèi)星細(xì)胞的原代培養(yǎng)中，用1，25-二羥維生素D3治療可通過(guò)增加生肌決定因子(如肌細(xì)胞生成素)生成、肌管形成以及調(diào)節(jié)促肌原性和抗肌原性因子來(lái)促進(jìn)肌源性分化。van der Meijden等[19]的研究也表明，與使用不同水平的維生素D相比，使用高水平的維生素D體外治療更能促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的分化和成熟，從而使得肌管纖維直徑增加，進(jìn)而增強(qiáng)肌肉功能。此外，維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)在人體的肌肉組織中表達(dá)[20]。研究顯示，在接受維生素D充足飲食和(或)富含維生素D飲食的動(dòng)物中，VDR在骨骼肌中的表達(dá)增加[21]，而維生素D缺乏降低肌內(nèi)VDR和VDR基因的表達(dá)水平[22]，這表明維生素D的作用依賴于其受體；激活VDR可以促進(jìn)肌肉中的蛋白質(zhì)合成，從而增加肌細(xì)胞的大小及肌肉質(zhì)量，增加肌肉的力量和(或)性能。然而，維生素D缺乏很可能會(huì)誘發(fā)VDR消融，活性氧類生成，對(duì)線粒體功能產(chǎn)生有害影響，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉萎縮[11]。研究顯示，盡管補(bǔ)充了鈣與磷酸鹽，但敲除VDR基因的小鼠仍從小就表現(xiàn)為肌肉無(wú)力和萎縮[23]。其次，在臨床研究方面，學(xué)者通過(guò)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，較低的維生素D水平與人體肌肉無(wú)力、姿勢(shì)穩(wěn)定性下降和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[24-26]。在干預(yù)性補(bǔ)充研究中，對(duì)于缺乏維生素D者補(bǔ)充維生素D可增加肌肉強(qiáng)度。一項(xiàng)研究表明，補(bǔ)充維生素D可使缺乏維生素D的運(yùn)動(dòng)員的肌肉力量增加[27]。Sato等[28]評(píng)估了補(bǔ)充維生素D對(duì)肌肉組織病理學(xué)的影響，對(duì)85例維生素D缺乏的老年腦卒中患者的非偏癱側(cè)肌群進(jìn)行了活檢。結(jié)果顯示，安慰劑組的Ⅱ型肌纖維直徑進(jìn)一步減小，而補(bǔ)充維生素D2組的Ⅱ型肌纖維的相對(duì)含量和平均直徑增加，提示肌纖維的含量和直徑均與25-羥維生素D水平相關(guān)，表明維生素D對(duì)維持肌肉的數(shù)量及功能有重要作用。盆底肌肉是由骨骼肌和平滑肌組成，而骨骼肌與膀胱壁的肌層已被證實(shí)存在VDR[29]，由此推測(cè)盆底肌肉的生理作用受到維生素D水平調(diào)節(jié)具備一定理論依據(jù)。

目前，關(guān)于維生素D調(diào)節(jié)骨骼肌功能的具體機(jī)制尚未闡明。有研究認(rèn)為，維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)以影響肌肉收縮力[26]；盡管維生素D與鈣離子之間的緊密關(guān)系，以及鈣離子在肌肉發(fā)揮正常功能中的重要性已被人們廣泛認(rèn)識(shí)，但由于缺乏足夠的研究，因此維生素D水平影響骨骼肌正常生理功能的具體機(jī)制尚不清楚。另有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能通過(guò)保護(hù)肌細(xì)胞免受炎癥因子侵襲從而提高骨骼肌工作效率[30]。此外，維生素D還可以通過(guò)防止脂肪變性、改善胰島素抵抗和降低花生四烯酸的生物活性來(lái)防止肌肉退化，從而維持肌肉功能[31]。即維生素D一方面可通過(guò)促進(jìn)肌肉細(xì)胞分化及VDR的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)肌肉功能，另一方面可通過(guò)減緩肌肉的退化維持肌肉的收縮與舒張功能，從而影響整個(gè)盆底肌肉群的功能狀態(tài)，但還需要更多的研究證實(shí)。

2.2盆底肌肉與PFD 女性盆底的功能主要通過(guò)韌帶、結(jié)締組織和盆底肌肉等之間復(fù)雜的相互關(guān)系共同維持，從而支撐腹腔內(nèi)各臟器維持正常的解剖結(jié)構(gòu)[32]。盡管PFD的病因較多，但其最主要原因仍為盆底肌肉及韌帶結(jié)締組織等薄弱致使盆底臟器失去支撐，從而導(dǎo)致PFD的發(fā)生。

在女性盆底的支撐組織中，盆底肌肉起重要的支撐作用。盆底肌主要由肛提肌和尾骨骨骼肌組成，其中肛提肌是最主要的肌群[33]。肛提肌沿著骨盆兩側(cè)盆壁在盆腔中形成盆膈，盆膈在盆底中起重要作用，在靜息狀態(tài)下，盆膈將盆腔器官維持在其之上，當(dāng)出現(xiàn)咳嗽、運(yùn)動(dòng)等腹腔壓力增加時(shí)，盆膈主要起到支撐防止盆腔器官下降的作用。因此，肛提肌對(duì)于維持正常的盆底功能有重要作用。在盆底肌肉的結(jié)構(gòu)研究中，一項(xiàng)關(guān)于PFD患者盆底肌肉磁共振成像表現(xiàn)的研究顯示，SUI和(或)POP女性的典型磁共振成像表現(xiàn)為肛提肌信號(hào)強(qiáng)度較高和陰道吊床狀結(jié)構(gòu)喪失，表明SUI和(或)POP女性的盆底肌肉組織質(zhì)量發(fā)生了變化，使其不能維持正常的盆底功能[34]。且肛提肌損傷是POP最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素之一，肛提肌的損傷與POP的嚴(yán)重程度有關(guān)[35]。此外，在一項(xiàng)關(guān)于肛提肌組織形態(tài)學(xué)變化的研究中，與正常組相比，SUI組和POP組患者的肛提肌表現(xiàn)為肌纖維排列紊亂、密度降低、數(shù)目減少及被纖維組織替代等改變，表明PFD患者盆底肌肉有明顯改變，從而使其盆底支撐能力減弱[36]。在盆底肌肉的功能研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后PFD婦女的盆底肌肉收縮力較正常婦女明顯降低，其主要與Ⅰ類、Ⅱ類盆底肌收縮功能不足有關(guān)，表明盆底肌肉收縮乏力是引起PFD的重要原因[37]?？梢姡璧准∪饨Y(jié)構(gòu)形態(tài)及功能的改變是PFD發(fā)生發(fā)展的重要因素。

2.3維生素D水平與PFD PFD的發(fā)生與盆底功能密切相關(guān)，而人體維生素D水平可能通過(guò)影響盆底肌肉功能導(dǎo)致PFD的發(fā)生。Dallosso等[38]于2004年使用問(wèn)卷和食物頻率調(diào)查表收集了6 371名婦女的泌尿相關(guān)癥狀和飲食基線數(shù)據(jù)，首次證明了維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀況與PFD密切相關(guān)。此外，一項(xiàng)關(guān)于納入7項(xiàng)研究包括3 219名女性的Meta分析顯示，PFD婦女的平均血清維生素D水平顯著低于健康女性，表明維生素D水平與PFD顯著相關(guān)[5]。

2.3.1維生素D缺乏 維生素D不足或缺乏會(huì)使PFD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)研究對(duì)47名PFD女性和87名健康女性的血清25-羥維生素D水平進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，PFD組維生素D缺乏女性比例高于對(duì)照組，表明女性血清維生素D水平與PFD的患病率成反比，維生素D水平不足或缺乏的婦女發(fā)生PFD的風(fēng)險(xiǎn)更高，且PFD的患病率可能受到VDR基因型變化的影響，VDR基因中的兩個(gè)多態(tài)性(即VDR基因ApaI位點(diǎn)和VDR基因BSMI位點(diǎn))可能導(dǎo)致維生素D水平不足的婦女PFD患病率增加[6]。另外，對(duì)于女性絕經(jīng)后及孕期兩個(gè)特殊時(shí)期，有研究指出維生素D不足可能會(huì)增加絕經(jīng)后及產(chǎn)后女性PFD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如Navaneethan等[39]的研究顯示，絕經(jīng)后婦女發(fā)生維生素D缺乏的概率高達(dá)77.5%，故提出維生素D缺乏是絕經(jīng)后婦女發(fā)生PFD的一個(gè)重要誘發(fā)因素。一項(xiàng)對(duì)孕婦產(chǎn)前維生素D水平與產(chǎn)后盆底肌力關(guān)系的研究顯示，與產(chǎn)前非維生素D缺乏婦女相比，產(chǎn)前維生素D缺乏婦女分娩8周后平均盆底肌力顯著降低，從而提出產(chǎn)前維生素D缺乏可能通過(guò)影響盆底肌力導(dǎo)致產(chǎn)后PFD[40]。李林等[41]研究也證實(shí)，產(chǎn)前維生素D缺乏可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)后PFD的發(fā)生。因此，除了妊娠和分娩過(guò)程產(chǎn)生的機(jī)械和神經(jīng)創(chuàng)傷外，影響盆底肌肉力量的其他因素也有助于PFD的發(fā)展，孕婦缺乏維生素D可能通過(guò)減少盆底肌力而有效地促進(jìn)產(chǎn)后PFD的發(fā)展。

2.3.2維生素D充足 較高的維生素D水平可以降低PFD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Badalian和Rosenbaum[42]調(diào)查提出，年齡為20歲以上的未懷孕女性中25-羥維生素D不足者高達(dá)82%，且無(wú)論年齡大小，隨著維生素D水平的升高，女性患PFD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐漸降低，故提出較高的維生素D水平與降低女性盆底疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。此外，一項(xiàng)對(duì)女性的飲食營(yíng)養(yǎng)素與膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀關(guān)系的前瞻性研究顯示，攝入較高水平維生素D的女性發(fā)生過(guò)度活動(dòng)性膀胱綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較低[36]。因此，較高的維生素D水平可能是預(yù)防PFD發(fā)生的保護(hù)性因素。

可見，維生素D水平與女性PFD之間可能存在密切聯(lián)系。維生素D缺乏可能通過(guò)某些病理生理途徑影響骨骼肌細(xì)胞的功能及VDR在盆底骨骼肌的表達(dá)，導(dǎo)致盆底肌肉功能失調(diào)，從而促進(jìn)PFD的發(fā)生；相反，正?；蜉^高水平的維生素D對(duì)PFD可能具有一定的預(yù)防作用。

3 補(bǔ)充維生素D對(duì)PFD治療的臨床意義

臨床上關(guān)于PFD的治療，主要包括手術(shù)治療與非手術(shù)治療，目前PFD非手術(shù)治療的研究大多集中在盆底肌肉鍛煉(凱格爾訓(xùn)練)方面，而對(duì)于藥物輔助治療研究較少。部分研究顯示，維生素D對(duì)PFD的治療有一定作用。如在觀察性研究中，Badalian和Rosenbaum[42]的調(diào)查顯示，較高的維生素D水平與PFD的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，表明對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女進(jìn)行維生素D水平不足和缺乏的治療可以改善盆底肌肉的力量，并可能降低PFD的發(fā)病率。在干預(yù)性研究中，有文獻(xiàn)報(bào)道，維生素D缺乏的SUI女性通過(guò)補(bǔ)充維生素D后SUI癥狀顯著改善[43]。另一項(xiàng)研究報(bào)道了在60例Ⅰ期或Ⅱ期SUI女性患者中，維生素D不足者高達(dá)80%，并將這些患者分為兩組，結(jié)果顯示維生素D聯(lián)合雌激素治療的效果明顯優(yōu)于單一雌激素治療[44]。由此提出，雌激素聯(lián)合維生素D治療是Ⅰ期、Ⅱ期SUI患者的推薦治療方案。

此外，盆底肌肉鍛煉是PFD非手術(shù)治療的主要方法之一，其主要通過(guò)自主收縮以肛提肌為主的盆底肌肉，從而達(dá)到強(qiáng)化肌肉功能的目的。盆底肌肉鍛煉對(duì)產(chǎn)后PFD有一定的預(yù)防及治療作用，其在某種程度上極大降低了正常女性發(fā)展為PFD患者的風(fēng)險(xiǎn)[45]。2019年，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布了關(guān)于女性尿失禁與盆腔器官脫垂的管理指南[46]，提出對(duì)于SUI或混合型尿失禁的女性患者，一線治療方案為至少進(jìn)行為期3個(gè)月的盆底肌肉鍛煉；對(duì)于盆腔器官脫垂患者，POP-Q評(píng)分1度或2度的癥狀性脫垂女性，首選治療方案為進(jìn)行盆底肌肉鍛煉至少16周。當(dāng)維生素D不足時(shí)，骨骼肌無(wú)力可能會(huì)導(dǎo)致肛提肌、尿道括約肌或肛門外括約肌功能低下，而足夠水平的維生素D可增加骨骼肌效率，因此維生素D水平可能會(huì)影響PFD患者盆底肌肉鍛煉的成功率。

綜上可知，維生素D和盆底功能之間有密切的潛在聯(lián)系。對(duì)于維生素D不足或缺乏的PFD患者，補(bǔ)充維生素D治療提供了一種低成本、新型的選擇，且口服維生素D簡(jiǎn)單、方便，安全、經(jīng)濟(jì)。但目前關(guān)于PFD患者補(bǔ)充維生素D的前瞻性研究較少，因此需要更多前瞻性研究來(lái)證明維生素D補(bǔ)充劑是否有助于預(yù)防和治療PFD，以及對(duì)于PFD患者維生素D聯(lián)合盆底肌肉鍛煉的治療效果是否優(yōu)于單一盆底肌肉鍛煉。此外，對(duì)于產(chǎn)前維生素D缺乏的婦女補(bǔ)充維生素D能否預(yù)防產(chǎn)后PFD的發(fā)生也需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 小 結(jié)

PFD患者中維生素D水平不足者比例較高，且維生素D水平較低者PFD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，因此維生素D的不足與缺乏在PFD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用，今后維生素D水平或許能成為預(yù)測(cè)PFD發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)，以便對(duì)PFD患者進(jìn)行早期干預(yù)。因此充分認(rèn)識(shí)維生素D與PFD之間的關(guān)系，了解兩者是否存在合理的致病機(jī)制以及能否通過(guò)早期干預(yù)或后期針對(duì)維生素D不足的補(bǔ)充而起到預(yù)防和治療PFD的作用，對(duì)于臨床給予這類患者最大的治療效果具有非常重要的意義。