糖皮質(zhì)激素受體在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用

楊春梅，蒯仂，茹意，羅楹，邢夢，丁曉杰，葉暉，蔣建明，李欣，李斌

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科，上海 200437； 2.上海市中醫(yī)藥研究院皮膚病研究所，上海 201203；3.上海長海醫(yī)院 a.口腔科，b.神經(jīng)內(nèi)科，上海 200433)

銀屑病亦稱牛皮癬，是一種慢性免疫炎癥性皮膚病，全球發(fā)病率為2%～3%[1]。目前全球約有1.25億銀屑病患者[2]。2017年，我國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，銀屑病發(fā)病率約為0.5%，且呈持續(xù)上升趨勢[3]。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病常伴發(fā)其他代謝性疾病，嚴(yán)重影響患者的身心健康[4]。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)可將銀屑病分為尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)型和紅皮病型，其中尋常型銀屑病最常見，約占銀屑病患者總數(shù)的98%[5]。銀屑病以丘疹和斑塊上覆蓋多層銀白色鱗屑為主要表現(xiàn)，皮損波及范圍可達(dá)全身各處，且主要累及皮膚、指甲和關(guān)節(jié)[6-7]。銀屑病病程長、進(jìn)展緩慢且易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的日常生活。其發(fā)病與神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)[8]，但確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。糖皮質(zhì)激素具有抗炎與免疫抑制等作用，但易出現(xiàn)激素減敏和抵抗現(xiàn)象，因此限制了其臨床應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用需要其受體的參與。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)及分布與正常人存在差異[9]，表明糖皮質(zhì)激素受體在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就糖皮質(zhì)激素受體在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用予以綜述。

1 糖皮質(zhì)激素受體概述

糖皮質(zhì)激素受體屬于核受體家族成員，是一種配體激活轉(zhuǎn)錄因子，廣泛分布于幾乎所有細(xì)胞。人源性糖皮質(zhì)激素受體基因位于第5號(hào)染色體長臂，包括9個(gè)外顯子，在基因翻譯表達(dá)過程中相關(guān)的修飾酶對外顯子9的選擇性剪切生成兩種不同的信使RNA，最終生成糖皮質(zhì)激素受體α和糖皮質(zhì)激素受體β兩種主要的受體蛋白[10]。生理狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素受體主要以糖皮質(zhì)激素受體α形式存在。糖皮質(zhì)激素受體α有777個(gè)氨基酸序列，而糖皮質(zhì)激素受體β只有742個(gè)氨基酸序列，但兩者的前727個(gè)氨基酸序列完全相同；糖皮質(zhì)激素受體α分布廣泛，通過與糖皮質(zhì)激素結(jié)合活化靶基因而發(fā)揮抗炎作用，糖皮質(zhì)激素受體β則分布較少，且不與糖皮質(zhì)激素結(jié)合，因此不能活化糖皮質(zhì)激素靶基因，只能競爭性抑制糖皮質(zhì)激素受體α的活性[11-12]。

糖皮質(zhì)激素及其受體在維持機(jī)體的生理功能，特別是機(jī)體免疫應(yīng)答、細(xì)胞分化及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面均發(fā)揮重要作用。糖皮質(zhì)激素受體可以在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間穿梭，且以一種非活性的復(fù)合體形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)其與糖皮質(zhì)激素結(jié)合后，即可誘導(dǎo)熱激蛋白等分子伴侶解離，形成激素受體復(fù)合物，從而促使糖皮質(zhì)激素受體迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，與相應(yīng)的反應(yīng)元件結(jié)合，并通過調(diào)節(jié)靶基因的活化、轉(zhuǎn)錄以及下游基因的表達(dá)，達(dá)到抗炎的目的[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者體內(nèi)存在糖皮質(zhì)激素受體核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，在正常人的角質(zhì)細(xì)胞中、銀屑病非皮損區(qū)以及鄰近皮損區(qū)的角質(zhì)細(xì)胞中，糖皮質(zhì)激素受體均位于細(xì)胞核中，但在銀屑病皮損區(qū)，其角質(zhì)細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體則位于細(xì)胞質(zhì)中[14]。

另外，糖皮質(zhì)激素受體還可通過與DNA反應(yīng)元件直接結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用促進(jìn)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。研究顯示，10%～20%的人類基因受糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)控，從而誘導(dǎo)或抑制其轉(zhuǎn)錄[15-16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素受體可通過非基因機(jī)制引起快速的細(xì)胞反應(yīng)，而不發(fā)生基因表達(dá)的變化[17]。

2 糖皮質(zhì)激素受體與炎癥性疾病

既往研究顯示，糖皮質(zhì)激素受體在炎癥性疾病中的差異表達(dá)對疾病的嚴(yán)重程度及臨床療效均具有重要的提示意義，且與糖皮質(zhì)激素抵抗關(guān)系密切[18]。其中，糖皮質(zhì)激素受體α具有多種功能，包括抗炎、抗增殖、免疫抑制等。一項(xiàng)研究對銀屑病患者(未接受任何激素治療)與健康對照者糖皮質(zhì)激素受體α的表達(dá)情況進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體α主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)中，而健康對照者的糖皮質(zhì)激素受體α則主要表達(dá)于細(xì)胞核中[19]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照大鼠相比，自身免疫性甲狀腺炎大鼠糖皮質(zhì)激素受體α的蛋白表達(dá)顯著減少[20]，表明糖皮質(zhì)激素受體α水平降低可導(dǎo)致慢性甲狀腺炎的炎癥加劇。還有研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎患者存在糖皮質(zhì)激素抵抗，同時(shí)伴有糖皮質(zhì)激素受體α信使RNA表達(dá)下調(diào)[21]。另有研究顯示，微RNA與糖皮質(zhì)激素受體信使RNA特異性結(jié)合可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)減少，并產(chǎn)生激素抵抗[22]。此外，有學(xué)者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療難治性哮喘患者發(fā)現(xiàn)，激素減敏患者的糖皮質(zhì)激素受體α信使RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平均降低，同時(shí)糖皮質(zhì)激素受體α入核減少[23]。糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)作用于細(xì)胞后，可上調(diào)糖皮質(zhì)激素受體α的表達(dá)，并促使其入核[24]。還有研究顯示，阻塞性肺疾病患者支氣管上皮細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體α的表達(dá)和活性均下調(diào)，而羅氟司特可刺激阻塞性肺疾病患者支氣管上皮細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體α信使RNA的合成和糖皮質(zhì)激素受體α的轉(zhuǎn)錄活性，表明羅氟司特可以糖皮質(zhì)激素受體α依賴性方式增強(qiáng)地塞米松抑制促炎介質(zhì)產(chǎn)生的能力[25]。

糖皮質(zhì)激素受體β則與疾病的嚴(yán)重程度、激素抵抗、激素減敏相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，激素抵抗性哮喘患者氣道細(xì)胞及外周血巨噬細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素受體β水平均顯著高于激素敏感哮喘患者和健康人，且氣道T細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體β水平顯著高于外周血T細(xì)胞[26]。另有研究表明，與正常小鼠相比，試劑誘導(dǎo)的慢性接觸性皮炎小鼠糖皮質(zhì)激素受體β信使RNA表達(dá)水平顯著升高，而局部外用糖皮質(zhì)激素可顯著抑制糖皮質(zhì)激素受體β信使RNA和蛋白的表達(dá)，表明糖皮質(zhì)激素受體β不僅與激素抵抗密切相關(guān)，還與機(jī)體的炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)[27]。

3 糖皮質(zhì)激素受體與銀屑病

銀屑病患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體與糖皮質(zhì)激素的表達(dá)量明顯失衡，既往研究顯示，銀屑病患者外周血中的糖皮質(zhì)激素水平升高，而與正常人皮損區(qū)和銀屑病非皮損區(qū)相比，銀屑病患者外周血中的糖皮質(zhì)激素受體信使RNA水平顯著降低[28]。在應(yīng)激情況(感染、環(huán)境變化、精神緊張等因素刺激)下，糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)下調(diào)，同時(shí)與糖皮質(zhì)激素的親和力也降低[29]，提示在銀屑病患者體內(nèi)存在糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體有效結(jié)合失衡。此外，銀屑病及其他炎癥性皮膚病患者皮損區(qū)腫瘤壞死因子-α水平升高，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體β信使RNA及蛋白表達(dá)水平均升高，且隨著腫瘤壞死因子-α水平的升高及作用時(shí)間的延長而呈依賴性升高[30]。

熱激蛋白60和熱激蛋白90以及由一些熱激蛋白組成的熱激蛋白復(fù)合體均是可與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的伴侶蛋白，當(dāng)有激素與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合時(shí)，伴侶蛋白與糖皮質(zhì)激素受體脫離，形成糖皮質(zhì)激素受體二聚體并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核。研究顯示，銀屑病患者皮損處熱激蛋白60和熱激蛋白90的表達(dá)均顯著上調(diào)[31]，且與糖皮質(zhì)激素受體水平呈負(fù)相關(guān)[32]。由此推測，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療銀屑病過程中發(fā)生的復(fù)發(fā)反跳現(xiàn)象與糖皮質(zhì)激素不同亞型受體表達(dá)水平相關(guān)。

3.1糖皮質(zhì)激素受體與角質(zhì)形成細(xì)胞 皮膚作為人體最大的器官，神經(jīng)分布密集，對機(jī)體的生理及病理反應(yīng)影響極大。其中，分布于皮膚最表層的角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖是銀屑病鱗屑形成的重要因素。角質(zhì)形成細(xì)胞的生理功能受晝夜節(jié)律的影響較大，這在大多數(shù)皮膚疾病中均有體現(xiàn)[33]。角質(zhì)形成細(xì)胞的生理病理反應(yīng)對銀屑病的發(fā)生發(fā)展非常重要，值得深入探究。目前普遍認(rèn)為，銀屑病的發(fā)生是由免疫介導(dǎo)，且以角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖、血管增生為典型病理表現(xiàn)[34]。角質(zhì)形成細(xì)胞是表皮的主要成分，不僅是人體機(jī)械保護(hù)屏障，同時(shí)也是參與機(jī)體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，可通過上調(diào)自噬達(dá)到減輕細(xì)胞損傷的目的[35]。有研究顯示，銀屑病等炎癥性皮膚病的發(fā)生發(fā)展均與角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖、分化、凋亡密切相關(guān)[36]。

角質(zhì)形成細(xì)胞在銀屑病的整個(gè)過程中均發(fā)揮重要作用[37]。正常的角質(zhì)形成細(xì)胞可以合成糖皮質(zhì)激素，但銀屑病患者的角質(zhì)形成細(xì)胞無法有效合成糖皮質(zhì)激素，這或許是銀屑病發(fā)病機(jī)制之一[9]。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路在銀屑病發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，其活化可加重角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、分化，進(jìn)而加重銀屑病的炎癥反應(yīng)并影響表皮功能的正常發(fā)揮[38]。此外，Notch信號(hào)通路中的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可通過破壞角質(zhì)形成細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素受體的核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能，誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)[39]。既往研究顯示，糖皮質(zhì)激素對人體的表皮細(xì)胞影響廣泛，局部長期外用糖皮質(zhì)激素可抑制細(xì)胞DNA的合成和有絲分裂以及角質(zhì)層細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致角質(zhì)層顆粒形成減少，最終導(dǎo)致角質(zhì)層變薄[40]，進(jìn)而抑制表皮功能[41]。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素還可對抗有絲分裂，抑制成纖維細(xì)胞增殖和分化，使膠原蛋白合成減少，導(dǎo)致真皮變薄[42-43]。此外，角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化也受VEGF等生長因子和細(xì)胞因子的調(diào)控，其中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在銀屑病發(fā)病中發(fā)揮重要作用[44-45]。VEGF可誘導(dǎo)新生血管的生成和遷移，在銀屑病皮損和局部血管異常形成過程中均發(fā)揮重要作用，銀屑病患者體內(nèi)VEGF異常高表達(dá)，可加重患者的炎癥反應(yīng)[46]。同時(shí)，VEGF還可誘導(dǎo)正常角質(zhì)形成細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體發(fā)生核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙[14]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用拔罐或中藥方劑治療銀屑病效果顯著，且還可降低患者血清VEGF水平[47-48]。還有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用地塞米松治療銀屑病可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素受體入核[49-50]。由此推測，在糖皮質(zhì)激素受體治療后期出現(xiàn)的激素抵抗、減敏等可能與VEGF相關(guān)。

3.2糖皮質(zhì)激素受體與免疫細(xì)胞 目前認(rèn)為，銀屑病患者皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞的一系列變化均是在免疫系統(tǒng)刺激下產(chǎn)生，尤其是T淋巴細(xì)胞[51]。T細(xì)胞活化是免疫反應(yīng)的重要組成部分，目前已知銀屑病患者體內(nèi)輔助性T細(xì)胞1、輔助性T細(xì)胞17過度分化，而輔助性T細(xì)胞2分化不足；同時(shí)，γ干擾素、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2、IL-12、IL-17、IL-22、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子高表達(dá)[52]。

銀屑病炎癥持續(xù)的原因之一可能為角質(zhì)形成細(xì)胞在IL-17刺激下分泌更多的炎癥因子，形成炎癥正向反饋。有研究表明，IL-17可改變角質(zhì)形成細(xì)胞的生物學(xué)特性，在IL-17刺激下角質(zhì)形成細(xì)胞主動(dòng)分泌趨化因子、細(xì)胞因子和抗菌肽等，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的趨化和活化，從而維持和強(qiáng)化炎癥效應(yīng)[53-54]。此外，T細(xì)胞亞群與糖皮質(zhì)激素受體之間的相互作用也與糖皮質(zhì)激素的耐藥性密切相關(guān)。有研究顯示，糖皮質(zhì)激素受體可抑制T細(xì)胞的活化以及T細(xì)胞表面相關(guān)活化分子的表達(dá)，而應(yīng)用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑則可阻斷該抑制作用[55]。T細(xì)胞是內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的關(guān)鍵靶標(biāo)，可通過糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)強(qiáng)化抗炎反應(yīng)。研究表明，糖皮質(zhì)激素受體是T細(xì)胞正常發(fā)揮功能所必需，缺乏糖皮質(zhì)激素受體可導(dǎo)致免疫反應(yīng)中T細(xì)胞功能無法正常發(fā)揮，進(jìn)而導(dǎo)致抗炎作用減弱[56]。此外，T胞還可與T細(xì)胞受體相互作用，從而刺激活化的T細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[57]。

神經(jīng)免疫在銀屑病的發(fā)病過程中也發(fā)揮重要作用。臨床研究顯示，存在神經(jīng)損傷的銀屑病患者皮膚病變有自發(fā)改善趨勢[58]。此外，抑郁、焦慮、失眠等心理精神問題也可加重銀屑病患者的病情[59-60]。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素受體會(huì)對某些精神疾病(包括焦慮、抑郁)產(chǎn)生影響，其可通過調(diào)節(jié)小鼠大腦海馬區(qū)的神經(jīng)導(dǎo)致焦慮和抑郁[61]。還有研究表明，腦組織中的糖皮質(zhì)激素受體在下丘腦-垂體-腎上腺軸刺激下可使部分小鼠產(chǎn)生行為障礙[62]；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可顯著減輕精神病患者癥狀[63]。由此可知，糖皮質(zhì)激素受體通過影響神經(jīng)細(xì)胞在銀屑病中發(fā)揮重要作用。

4 小 結(jié)

糖皮質(zhì)激素治療銀屑病療效較好，但長期應(yīng)用易導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抵抗及停藥后的復(fù)發(fā)反跳現(xiàn)象，嚴(yán)重影響銀屑病的治療。而糖皮質(zhì)激素受體的分布、表達(dá)以及功能的發(fā)揮受多方面影響：①銀屑病患者體內(nèi)存在糖皮質(zhì)激素受體的核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，且糖皮質(zhì)激素受β低表達(dá)、糖皮質(zhì)激素受體α高表達(dá)在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中均發(fā)揮重要作用；②銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素受體存在核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，而角質(zhì)形成細(xì)胞對炎癥反應(yīng)有正反饋?zhàn)饔?；③T細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體活化可促進(jìn)機(jī)體的抗炎作用，大腦中的糖皮質(zhì)激素受體對神經(jīng)元起調(diào)節(jié)作用，而糖皮質(zhì)激素受體抑制則可促進(jìn)精神疾病的發(fā)生。隨著研究的不斷深入，神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用也逐漸明確，未來，研究者可從神經(jīng)免疫方面深入研究糖皮質(zhì)激素受體與銀屑病發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系。