滋陰毓宮方聯(lián)合助陽暖宮方治療早發(fā)性卵巢功能不全的臨床研究

張小瑩， 崔曉萍，肖新春，張鳳鳳，趙潘婷

（陜西中醫(yī)藥大學 第一臨床醫(yī)學院，陜西 咸陽 712046）

卵巢是女性重要的生殖器官，具有分泌性激素和產(chǎn)生卵子的作用。早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性40 歲之前，卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱、卵泡質(zhì)量下降及內(nèi)分泌失衡，若早期失治誤治，將進一步發(fā)展成卵巢早衰終至絕經(jīng)，并且危害多個相關(guān)臟器，嚴重影響女性的家庭幸福和生活質(zhì)量[1-3]。西醫(yī)常采用激素替代療法治療POI，雖可緩解臨床癥狀，亦可使患者靶器官癌變風險增加，且副作用大、難以推廣。中醫(yī)學原無POI的相關(guān)記載，根據(jù)臨床癥狀將其歸于“閉經(jīng)”“經(jīng)水早斷”“不孕”等范疇。崔曉萍教授從醫(yī)30 余年，首創(chuàng)循期陰陽序貫療法，運用自擬專方滋陰毓宮方配合助陽暖宮方治療POI 具有獨特見解。本研究通過觀察100 例腎虛型POI 患者，采用滋陰毓宮方聯(lián)合助陽暖宮方改善患者的臨床癥狀，分析治療前后性激素水平、B 超及中醫(yī)證候評分的變化情況，以期為治療POI 提供科學的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年12 月至2020 年12 月，就診于陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科門診的患者，將納入100 例腎虛型POI 患者作為研究對象，隨機分成實驗組和對照組，每組各50 例。實驗組年齡25 ～40 歲，平均年齡（32.22±4.18）歲；對照組年齡21 ～40 歲，平均年齡（32.00±4.66）歲。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組一般資料情況相當，符合正態(tài)分布，無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準：參照歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）指南：《女性過早卵巢功能不全的管理》（2016 年版）[4]及謝幸主編《婦產(chǎn)科學》第九版[5]，具體標準如下：（1）年齡＜40 歲；（2）月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)至少4 個月及以上；（3）至少2 次血清卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）＞25 IU/L（間隔＞4 周）；（4）雌激素（Estradiol，E2）初期大于50 pg/mL,繼而降低小于5 pg/mL，或黃體生成素（Luteinzing hormone，LH）水平升高；（5）血清抗苗勒管激素（Anti-mullerian hormone，AMH）＜1.1 ng/mL；（6）雙側(cè)卵巢體積正常明顯縮小，雙側(cè)竇卵泡數(shù)（Antral follicle count, AFC）＜5 枚；亞臨床期POI：FSH 值位于15 ～25 IU/L，屬高危人群。中醫(yī)腎虛證候診斷標準：參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[6]的月經(jīng)后期及閉經(jīng)診斷。腎虛證型：月經(jīng)推遲、量少甚則閉經(jīng)；腎陽虛者多見腰膝酸軟、畏寒怕冷、頭暈耳鳴、性欲減退、面色晦暗，舌淡苔薄，脈沉細；腎陰虛者多見潮熱汗出、陰道干澀、口干咽燥、煩躁易怒、失眠多夢，舌紅少苔，脈細數(shù)。

1.3 篩選標準

1.3.1 納入標準 （1）年齡18 ～40 歲；（2）符合POI 的西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)證候診斷標準；（3）積極配合治療者；（4）治療期間未服用其它藥物者。

1.3.2 排除標準 （1）嚴重心、肝、腎等其他內(nèi)分泌疾病的患者；（2）先天性生殖道解剖畸形和染色體異常的患者；（3）器質(zhì)性病變、卵巢切除術(shù)史及乳腺疾病的患者；（4）多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等患者；（5）已明確對本次藥物過敏及不良反應的患者。

1.4 治療方法

實驗組：給予滋陰毓宮方聯(lián)合助陽暖宮方治療：（1）滋陰毓宮方：主要由熟地黃、山茱萸、龜板膠、川牛膝、續(xù)斷、當歸、白芍等藥物組成，囑患者于月經(jīng)周期第5—14 天服用滋陰毓宮方，連服10 d；（2）助陽暖宮方：主要由黑順片、肉桂、桑寄生、炮姜、川芎、當歸、淫羊藿等藥物組成，囑患者于月經(jīng)周期第15—24 天服用助陽暖宮方，連服10 d。以上兩方藥材飲片均由北京同仁堂股份有限公司提供，湯劑由陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一熬制，每日一劑，水煎400 mL，早晚分服，一月為一療程，連服三個療程。

對照組：給予左歸丸聯(lián)合右歸丸治療：（1）左歸丸：由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠生產(chǎn)，國藥準字：Z11020735，丸劑（水蜜丸），每10 粒重1 g，一次9 g，一日2 次，囑患者于月經(jīng)周期第5—14 天服用左歸丸，連服10 d；（2）右歸丸：由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠生產(chǎn)，國藥準字：Z11021040，丸劑（水蜜丸），每丸重9 g，一次9 g，一日2 次，于月經(jīng)周期第15—24 天服用右歸丸，連服10 d，一月為一療程，連服三個療程。

1.5 觀察指標

（1）臨床癥狀評分 根據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[6]制定臨床觀察表，記錄患者一般情況及治療前后的中醫(yī)癥狀積分，包括頭暈耳鳴、腰膝酸軟、性欲減退、陰道干澀、口咽干燥、五心煩熱、煩躁易怒、潮熱汗出、失眠多夢（分別記0、1、2、3 分），統(tǒng)計分值來評估其療效。

（2）檢測性激素水平 兩組性激素測定均由我院生殖中心化驗室完成。囑患者在治療前及各療程結(jié)束后，于月經(jīng)周期第3 天抽取靜脈血標本5 mL,檢測FSH、LH、AMH 等激素變化[7]（注：月經(jīng)未來潮者時間不限）。

（3）觀察婦科B 超 本項目由我院生殖中心婦科B 超室專業(yè)影像固定人員操作。囑患者治療前和各療程結(jié)束后，于月經(jīng)周期第25 天左右觀察婦科B 超，判斷治療前及治療后子宮、卵巢雙側(cè)動脈血流速度變化情況，并且記錄AFC。（注：月經(jīng)未來潮者時間不限）。

1.6 療效標準

參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[6]及《婦產(chǎn)科學》（第九版）[5]中相關(guān)內(nèi)容制定。療效指數(shù)（n）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。（1）治愈：n ≥95%，停藥后月經(jīng)尚可自然來潮，經(jīng)期、周期正常，臨床癥狀消失且各項實驗指標恢復正常范圍；（2）顯效：95%＞n ≥70%，停藥2 月內(nèi)月經(jīng)周期、經(jīng)期正常，癥狀較入院前明顯緩解且各項實驗指標接近正常水平；（3）有效：70%＞n ≥30%，停藥后月經(jīng)未恢復正常，但癥狀及實驗指標明顯好轉(zhuǎn)；（4）無效：n ＜30%；停藥后患者的月經(jīng)、臨床癥狀及實驗指標均無變化。

1.7 統(tǒng)計學方法

用SPSS19.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗。計數(shù)資料用例與百分數(shù)[ n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清性激素水平的比較

兩組POI 患者在治療前血清性激素P ＞0.05，均無統(tǒng)計學意義，經(jīng)過三個療程后實驗組和對照組性激素FSH、LH 水平均有所下降，實驗組的下降程度優(yōu)于對照組（P ＜0.05），且實驗組的差值（治療前-治療后）較對照組顯著降低（P ＜0.01），說明滋陰毓宮方聯(lián)合助陽暖宮方能有效提高患者血清性激素水平，見表1。

表1 兩組患者治療前后血清性激素水平的比較（±s）Tab. 1 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患者治療前后血清性激素水平的比較（±s）Tab. 1 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups before and after treatment（±s）

d±sd 配對t P FSH /（mIU/mL） 對照組 50 33.69±15.24 15.09±4.45 18.60±14.81 8.877 0.000實驗組 50 35.27±16.45 12.41±4.68 22.86±12.79 12.637 0.000 t 0.499 -2.934 0.590 P 0.619 0.004 0.000 LH /（mIU/mL） 對照組 50 17.71±9.86 9.18±3.08 8.52±8.97 6.717 0.000實驗組 50 17.24±10.81 7.52±3.31 9.72±8.31 8.271 0.000 t-0.223 -2.601 0.685 P 0.824 0.011 0.000 AMH /（ng/mL） 對照組 50 0.84±0.18 1.69±0.47 -0.86±0.44 -13.868 0.000實驗組 50 0.85±0.21 2.12±0.75 -1.27±0.74 -12.134 0.000血清激素 組別 n 治療前 治療后t 0.327 3.373 0.869 P 0.745 0.001 0.000

2.2 治療前后兩組患者B 超監(jiān)測結(jié)果的比較

兩組患者治療前、后相比，雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)（AFC）及收縮期血流速度（PSV）均有上升，實驗組雙側(cè)卵巢PSV 治療后與治療前差值，較對照組有顯著差異（P ＜0.05），說明了實驗組能夠明顯改善雙側(cè)卵巢竇卵泡的數(shù)量及雙側(cè)卵巢周圍血流循環(huán)，見表2。

2.3 治療前后兩組患者臨床癥狀評分結(jié)果的比較

經(jīng)治療后，兩組患者的臨床癥狀評分均有所下降（P ＜0.05）；且在第三個療程表現(xiàn)最為明顯（P ＜0.05），說明滋陰毓宮方聯(lián)合助陽暖宮方能夠明顯改善POI 患者的臨床癥狀，見表3。

表2 兩組患者治療前后B 超結(jié)果的比較（±s）Tab. 2 Comparison of B-ultrasound results between the two groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后B 超結(jié)果的比較（±s）Tab. 2 Comparison of B-ultrasound results between the two groups before and after treatment（±s）

d±sd 配對t P AFC /個 對照組 50 2.88±2.14 6.42±4.43 3.54±4.21 -5.946 0.000實驗組 50 3.10±1.67 8.30±4.59 5.20±4.66 -7.891 0.000 t 0.573 2.084 0.217 P 0.568 0.040 0.000右巢PSV /（cm/s） 對照組 50 10.50±2.42 13.08±3.75 2.58±4.25 -4.294 0.000實驗組 50 11.30±3.16 15.87±2.82 4.57±4.58 -7.077 0.000 t 1.419 4.199 2.255 P 0.159 0.000 0.026左巢PSV /（cm/s） 對照組 50 10.95±2.46 12.86±3.63 1.92±3.85 -3.524 0.001實驗組 50 11.92±3.30 15.69±2.51 3.97±4.26 -6.597 0.000 B 超 組別 n 治療前 治療后t 1.675 4.533 2.531 P 0.097 0.000 0.013

表3 兩組患者治療前后癥狀評分的比較（±s）Tab. 3 Comparison of symptom scores of two groups of patients before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后癥狀評分的比較（±s）Tab. 3 Comparison of symptom scores of two groups of patients before and after treatment（±s）

注：*與治療前相比較，P ＜0.05。

組別 n 治療前 治療一療程 治療二療程 治療三療程 F P對照組 50 19.14±3.14 15.66±2.61 12.22±3.28 8.56±4.79* 16.215 0.000實驗組 50 20.32±3.48 13.68±3.46 10.08±3.82 6.22±4.63* 6.275 0.000 t 1.781 -3.231 -3.003 -2.485 P 0.078 0.002 0.003 0.015

2.4 兩組POI 患者臨床療效的比較

兩組POI 患者經(jīng)過三個療程可見，實驗組總有效率為82.0%，對照組總有效率為64.0%，實驗組的總有效率高于對照組（P ＜0.05），說明實驗組的療效明顯優(yōu)于對照組，見表4。

表4 兩組患者治療后臨床療效的比較[例（%）]Tab. 4 Comparison of clinical efficacy of two groups of patients after treatment [ n（%）]

3 討論

前期動物實驗證實，左歸丸能夠逆轉(zhuǎn)化療所致雌鼠的卵巢功能下降，減緩卵泡的凋亡和閉鎖，增加卵子的數(shù)量，恢復卵巢的功能。崔曉萍教授基于左、右歸丸的理論上，采用自擬方滋陰毓宮方聯(lián)合助陽暖宮方治療POI。崔教授以補腎之氣血為出發(fā)點，專注于補先天之腎氣，待沖任二脈充盛后，因勢利導、調(diào)理相關(guān)臟腑、補氣活血充養(yǎng)胞宮，繼而促進機體氣血旺盛、陰陽平衡，恢復正常月經(jīng)周期。于月經(jīng)周期第5—14 天服用滋陰毓宮方，本方重用熟地黃滋補陰精、大補腎陰，以養(yǎng)先天之本；山萸肉滋補肝腎；山藥補益脾氣；枸杞子滋陰養(yǎng)肝明目，配合血肉有情之品龜板膠、鹿角膠，峻補腎精，以求陰得陽助；川牛膝引藥下行,以入肝腎,走而能補；當歸補血活血，養(yǎng)厥陰生發(fā)陽氣；白芍斂陰柔肝，祛瘀生新，全方共奏滋補肝腎，化瘀生新，調(diào)固沖任之效。月經(jīng)后期第15—24 天服用助陽暖宮方，方中黑順片、肉桂、鹿角膠均為腎中之元陽，溫經(jīng)散寒；熟地黃、枸杞子滋補腎陰，意在陰中求陽，資助元陽升發(fā)；杜仲、桑寄生、續(xù)斷補益肝腎；炮姜溫中散寒；淫羊藿、巴戟天溫補腎陽；當歸、川芎養(yǎng)血和血，全方陰陽并補，重在補腎陽，溫經(jīng)脈。現(xiàn)代醫(yī)學認為補腎類藥物可增加卵巢對激素的敏感性，提高卵巢儲備功能，如熟地黃具有調(diào)節(jié)生殖軸的功能，有類激素樣的效應，可增加垂體反應性，促進黃體的形成與退化[8-9]。菟絲子可增加孕激素受體及卵泡數(shù)目的作用；芍藥、當歸具有促進卵泡發(fā)育，調(diào)節(jié)卵巢血液供應的作用[10]。

本研究結(jié)果顯示，與左、右歸丸序貫治療的對照組比較，實驗組采用滋陰毓宮方聯(lián)合助陽暖宮方可明顯緩解患者的臨床癥狀、降低FSH、LH 水平，增加血清AMH 數(shù)值及雙側(cè)卵巢周圍的血流循環(huán)，從而有效逆轉(zhuǎn)卵巢的儲備功能。

4 結(jié)論

本研究采用循期陰陽序貫療法，順應月經(jīng)周期陰陽平衡，加入補氣活血之品因勢利導，方可達到事半功倍的效果。崔教授自擬專方滋陰毓宮方和助陽暖宮方聯(lián)合使用，兩方配伍直中病機，服藥時機契合胞宮陰陽變化，順應天人合一。研究結(jié)果證實了本方能夠明顯改善POI 患者臨床癥狀，恢復卵巢的儲備功能，提高患者的生育力及生活質(zhì)量。但由于病例收集尚少，缺乏研究嚴謹性及隨訪患者治療后病情有無復發(fā)等情況，后續(xù)應當繼續(xù)追蹤病例信息，詳細記錄病情變化，使研究更具科學性、實用性。