葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸鹽對(duì)糖尿病腎病的干預(yù)效果

倪曉英, 廖卓君, 馮建勛, 盛駿駸, 徐 敏, 劉志文, 陳 慧, 張吉?jiǎng)?/p>

(上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院 腎臟內(nèi)科, 上海, 200031)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中發(fā)病率高，且病程進(jìn)展快[1-2], 因此對(duì)DN患者進(jìn)行早期干預(yù)刻不容緩。葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸鹽(舒洛地特)是一種高度提純的黏多糖化合物，目前臨床已有大量研究[3-4]采用舒洛地特治療大量蛋白尿或腎功能損害患者，甚至終末期腎臟病患者。本研究觀察了舒洛地特對(duì)DN患者的早期干預(yù)效果，并探討其延緩疾病進(jìn)展的可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2019年6月上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院腎內(nèi)科及內(nèi)分泌科收治的早期DN患者40例作為研究對(duì)象，其中男21例，女19例，年齡35～78歲，平均(55.2±10.6)歲。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組20例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合1998年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病專業(yè)委員會(huì)制訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]者; ② 符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》中DN診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]; ③ 單純1型糖尿病患者(病史5～10年, 24 h尿蛋白<2 000 mg)或單純2型糖尿病患者(初發(fā)未治療, 24 h尿蛋白<2 000 mg); ④ 同意參與本研究并簽訂知情同意書，有良好治療依從性者; ⑤ 血壓正?；蚍媒祲核幬锴闆r下血壓長(zhǎng)期控制良好(收縮壓100～140 mmHg、舒張壓60～90 mmHg)者; ⑥ 長(zhǎng)期控制空腹血糖(FBG)<7.0 mmol/L, 餐后2 h血糖<10.0 mmol/L者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 凝血功能障礙者; ② 合并感染、腫瘤等嚴(yán)重并發(fā)癥者; ③ 心、肝、腦等重要臟器損害者; ④ 糖尿病視網(wǎng)膜病變，有眼底出血，尚未行眼科激光治療者; ⑤ 泌尿系結(jié)石患者; ⑥ 哺乳期、妊娠期女性。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。本研究方案經(jīng)上海徐匯區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法

① 對(duì)照組: 給予糖尿病常規(guī)治療，應(yīng)用原先使用的胰島素(可調(diào)整藥物劑量，但不更換藥物種類)，不加用其他降糖藥物。控制FBG<7.0 mmol/L, 餐后2 h血糖<10.0 mmol/L, 合并高血壓、冠心病、高脂血癥等疾病患者原治療藥物不變，每例患者均給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物治療(氯沙坦片200 mg/d或厄貝沙坦片300 mg/d或纈沙坦160 mg/d), 均不應(yīng)用其他降尿蛋白藥物、護(hù)腎藥物，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行合理飲食干預(yù)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，使血糖控制在良好范圍。② 觀察組: 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予舒洛地特(意大利阿爾法韋士曼制藥公司，批號(hào)20160511, 600 LSU/支)肌肉注射治療, 600 LSU/次, 1次/d, 5 d/周, 3周為1個(gè)療程，停藥1周后開始第2個(gè)療程，共2個(gè)療程。所有患者的相關(guān)資料需確保完整，并建立表格式電子文檔與書面文檔，隨訪3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療后1、2、3個(gè)月留取患者血液、尿液標(biāo)本(抽取患者空腹靜脈血5 mL, 離心后分離血清，待檢; 留取患者晨起清潔中段尿，待檢)檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。各指標(biāo)的檢測(cè)儀器及方法如下: 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FBG、血肌酐(Scr), 酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清脂聯(lián)素(ADPN)、尿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1), 硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)尿丙二醛，乳膠凝集抑制法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c), 放射免疫比濁法檢測(cè)尿白蛋白/肌酐(UACR)。所有試劑盒由南京建成生物研究所提供，檢測(cè)過程嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行操作。腎小球?yàn)V過率(GFR)是臨床常用的腎功能評(píng)估指標(biāo)，但目前臨床無法直接測(cè)得GFR，故常采用估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)作為估計(jì)功能性腎單位損失的程度及發(fā)展情況的指標(biāo)。eGFR下降速度通常與患者腎臟病病程進(jìn)展呈正相關(guān)，即eGFR下降速度越快，患者腎臟病病程進(jìn)展越快。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前后eGFR、UACR比較

治療前, 2組eGFR、UACR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后1、2、3個(gè)月，觀察組eGFR水平高于治療前和對(duì)照組, UACR水平低于治療前和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。對(duì)照組治療后的eGFR、UACR水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后eGFR、UACR水平變化比較

2.2 治療前后尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比較

治療前, 2組患者尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后1、2、3個(gè)月，觀察組尿TGF-β1、尿丙二醛水平低于治療前和對(duì)照組，血清ADPN水平高于治療前和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。對(duì)照組治療后的尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比較

2.3 治療前后血糖水平比較

治療前后, 2組FBG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表4。

表4 2組患者血糖水平比較

3 討 論

DN是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者重要的致死原因之一。DN患者前期主要癥狀為微量蛋白尿，若未及時(shí)篩查和控制，病程會(huì)快速進(jìn)展而出現(xiàn)大量蛋白尿，此時(shí)GFR迅速下降，最終進(jìn)展為終末期腎病，明顯降低患者的存活率[7]。代謝控制不良假說和血流動(dòng)力學(xué)的過度濾過學(xué)說是目前比較主流的2種DN發(fā)病機(jī)制學(xué)說，但是這2種機(jī)制均尚未完全闡明[8]。目前, DN的常規(guī)治療手段有藥物治療和飲食管理等，強(qiáng)調(diào)將患者血糖、血壓控制在目標(biāo)水平，并限制日常蛋白質(zhì)攝入量。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和ARB藥物是目前臨床常用的降低患者尿蛋白水平的藥物，盡管ACEI和ARB藥物延緩腎臟損傷進(jìn)展的作用已得到公認(rèn)，然而其對(duì)DN的防控效果并不理想, DN發(fā)病率仍居高不下[9]。

舒洛地特是一種高度提純的天然葡萄糖胺聚糖，具有高度親和性和高生物利用性，由80%的天然抗凝血物質(zhì)快速移動(dòng)肝素和20%的帶負(fù)電的硫酸皮膚素組成。舒洛地特經(jīng)腎臟代謝，由于其組分帶有極強(qiáng)負(fù)電性，會(huì)在體內(nèi)和蛋白質(zhì)進(jìn)行共價(jià)結(jié)合形成蛋白聚糖，構(gòu)筑成基膜的重要成分，因此90%以上被吸收的舒洛地特能吸附在血管內(nèi)皮表面[1, 10]。DN患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)抗氧化酶被抑制、抗氧化產(chǎn)物增多現(xiàn)象，使體內(nèi)炎性因子浸潤(rùn)及自由基過多，從而對(duì)腎組織產(chǎn)生破壞，而舒洛地特對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)有明顯抑制作用，故可起到延緩DN病程進(jìn)展的治療效果[11]。同時(shí)，舒洛地特還可以發(fā)揮抗凝、抗血栓及調(diào)節(jié)血小板源性生長(zhǎng)因子表達(dá)的作用，抑制平滑肌與上皮細(xì)胞增殖和系膜增生[12]。

舒洛地特中含有陰離子硫酸肝素，能夠有效吸附在血管內(nèi)皮表面，修復(fù)腎小球基底膜，改善血管壁的選擇通透性，從而抑制不同蛋白分子經(jīng)由腎小球?yàn)V過屏障滲漏，最終起到減輕蛋白尿的作用[4, 13]。本研究結(jié)果也證實(shí)，舒洛地特具有顯著降低尿蛋白水平和保護(hù)腎功能的治療效果。致病因子TGF-β1的過度表達(dá)，會(huì)激活Smad、MAPK等信號(hào)通路，刺激腎小球細(xì)胞外基質(zhì)分泌增加，加快腎小球的硬化速度。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的尿TGF-β1水平較治療前顯著下降，證實(shí)舒洛地特能夠抑制DN患者體內(nèi)的致病因子TGF-β1過度表達(dá)，進(jìn)而有效延緩DN的進(jìn)展[14]。本研究結(jié)果還顯示，舒洛地特可以上調(diào)血清ADPN的表達(dá)，降低尿丙二醛的表達(dá)，但并未發(fā)現(xiàn)其在控制血糖方面的效果。

綜上所述，舒洛地特能有效降低DN患者尿蛋白水平，對(duì)腎血管功能及腎小管功能均有保護(hù)作用，且在早期即可延緩腎臟損害進(jìn)展，為早期DN患者提供了一種新的治療思路。