POAG相關(guān)基因與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

王艾嘉，張 旭

0引言

青光眼是一種神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性視盤凹陷性萎縮和視野特征性缺損，是造成不可逆致盲的主要原因[1]。原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)約占青光眼的60%～70%，其病因尚不完全明了，遺傳可能是病因的重要因素。自遺傳連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study，GWAS)分別應(yīng)用于POAG的研究以來，兩種方法已鑒定了大量POAG相關(guān)基因和風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)。與此同時(shí)，隨著影像學(xué)和神經(jīng)科學(xué)水平的提高，青光眼開始被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)疾病的一種類型。研究表明，青光眼患者在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)至大腦枕葉視皮質(zhì)的整個(gè)視覺通路上均出現(xiàn)病理改變，而晚期青光眼患者結(jié)構(gòu)和功能的改變甚至延伸到了CNS的非視覺區(qū)域[2-3]。已知的神經(jīng)退行性疾病包括肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、額顳葉癡呆(FTD)、阿爾茨海默病(AD)、亨廷頓病(HD)、帕金森氏病(PD)和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)等。遺傳是神經(jīng)退行性疾病的重要病因，建立POAG相關(guān)基因與CNS疾病的聯(lián)系將對(duì)“青光眼是一種CNS疾病”的觀點(diǎn)提供重要依據(jù)。本文將介紹主要的POAG相關(guān)基因及其與CNS疾病之間的聯(lián)系。

1 POAG的遺傳連鎖分析

1.1遺傳連鎖分析的應(yīng)用概況遺傳連鎖分析是一種基于家系的，用于定位與相關(guān)家系中特定表型相關(guān)的染色體區(qū)域的方法，主要應(yīng)用于孟德爾性狀或遺傳可能性高的性狀。通過對(duì)POAG家系的遺傳連鎖分析人們確定了一系列基因位點(diǎn)并依次從GLC1A編碼至GLC1P。該方法篩選出的POAG相關(guān)基因包括MYOC、CYP1B1、WDR36、OPTN、TBK1以及其它的一些候選基因。

表1 通過GWAS確定的POAG相關(guān)基因

1.2遺傳連鎖分析確定的基因位點(diǎn)MYOC是Stone等[4]發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)POAG致病基因，該基因位于連鎖位點(diǎn)GLC1A。MYOC約85%的突變是位于第3外顯子的錯(cuò)義突變。MYOC的突變主要與青少年型原發(fā)性開角型青光眼(juvenile open angle glaucoma,JOAG)有關(guān)[5]。而位于連鎖位點(diǎn)GLC3A的CYP1B1則被Stoilov等[6]確定為是原發(fā)性先天性青光眼的致病基因。Kaur等[7]發(fā)現(xiàn)CYP1B1作為MYOC的修飾物可使MYOC與CYP1B1相互作用，但MYOC和CYP1B1的相互作用與POAG發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系仍知之甚少[8]。

WDR36是位于連鎖位點(diǎn)GLC1G的POAG致病基因[9]。雖然在約6%的POAG患者中檢測(cè)出了4個(gè)WDR36突變(N355S、A449T、R529Q和D658G)[9]，但這些突變也存在于健康受試者中，這使得WDR36在POAG中的作用受到質(zhì)疑。Liu等[10]在關(guān)于WDR36的Meta分析中也指出其對(duì)于POAG遺傳易感性不起主要作用。因此關(guān)于WDR36在POAG發(fā)生中作用的重要程度仍存在爭(zhēng)議。

OPTN最早由Sarfarazi等[11]定位于連鎖位點(diǎn)GLC1E。該基因編碼一種泛素結(jié)合的自噬受體蛋白Optineurin。OPTN突變已被發(fā)現(xiàn)與正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma，NTG)有重要聯(lián)系，目前已確定的OPTN突變中以E50K錯(cuò)義突變最為常見，該突變參與DNA結(jié)合和蛋白質(zhì)二聚化，可對(duì)OPTN功能造成顯性負(fù)效應(yīng)[12]。E50K突變?cè)贜TG中的作用尚不完全清楚，Shim等[13]發(fā)現(xiàn)E50K突變通過改變 Bax通路和線粒體動(dòng)力學(xué)引起線粒體降解和自噬體形成，這可能是其導(dǎo)致POAG的重要機(jī)制。TBK1位于連鎖位點(diǎn)GLC1P，負(fù)責(zé)編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶。TBK1基因的拷貝數(shù)變異(CNVs)被發(fā)現(xiàn)可以通過自噬失調(diào)導(dǎo)致早發(fā)性家族性NTG。OPTN與TBK1在多種生化途徑中有密切聯(lián)系，兩者的相互作用可以激活細(xì)胞自噬，而過度表達(dá)E50K則可以增強(qiáng)OPTN與TBK1的相互作用[14]。OPTN或TBK1的突變被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致自噬的異常激活以及不可逆轉(zhuǎn)的RGCs破壞，這為青光眼發(fā)生提供了一種機(jī)制[15]。同時(shí)，OPTN和TBK1突變與CNS疾病之間的關(guān)聯(lián)也被越來越多研究者提出。

1.3其它遺傳連鎖分析確定的基因位點(diǎn)NTF4位于連鎖位點(diǎn)GLC1O。雖然Pasutto等[16]在1.7%的歐洲POAG患者中發(fā)現(xiàn)了7個(gè)NTF4雜合突變，但其它地區(qū)的研究均未重復(fù)這一結(jié)果。IL20RB位于連鎖位點(diǎn)GLC1C，Keller等[17]在一個(gè)大型POAG家族中發(fā)現(xiàn)IL20RB的1個(gè)罕見T104M突變，研究表明T104M突變很可能通過影響IL-20信號(hào)通路導(dǎo)致家族性青光眼的發(fā)生[18]。ASB10位于連鎖位點(diǎn)GLC1F，TNF-α和IL-1α上調(diào)小梁網(wǎng)細(xì)胞中ASB10的表達(dá)支持了ASB10在青光眼中的作用[19]。EFEMP1位于連鎖位點(diǎn)GLC1H，EFEMP1功能障礙導(dǎo)致POAG的可能機(jī)制包括基底膜結(jié)構(gòu)功能受損、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激慢性激活導(dǎo)致的細(xì)胞死亡[20]，且EFEMP1突變與視神經(jīng)的視盤面積減少相關(guān)。

2 POAG的全基因組關(guān)聯(lián)研究

2.1 GWAS的應(yīng)用概況GWAS以流行病學(xué)為基礎(chǔ)，用于評(píng)價(jià)某種疾病與人群中某種基因突變是否存在顯著關(guān)聯(lián)。近年來，GWAS在對(duì)復(fù)雜性疾病的研究中取得了顯著進(jìn)展，自該方法運(yùn)用于POAG研究以來已經(jīng)鑒定出數(shù)十個(gè)POAG相關(guān)基因，且檢測(cè)出的基因數(shù)量仍在上升。

2.2由GWAS確定的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)Liu等[8]曾對(duì)GWAS確定的POAG相關(guān)基因進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)，表1列出了其中較為主要的基因，包括CAV1/CAV2[21]、CDKN2B-AS1[22-23]、SIX6[22-23]、TXNRD2[23]、ATXN2[23]、FOXC1[23]、GMDS[24]、TMCO1[25-26]、ABCA1[24，27]、AFAP1[23-24]、GAS7[27]。Youngblood等[28]通過對(duì)全球多地多種族的研究又新發(fā)現(xiàn)近30種POAG相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，標(biāo)志著未來GWAS在POAG領(lǐng)域研究的潛力。同時(shí)ATXN2在一些CNS疾病中起關(guān)鍵作用，我們可借此建立青光眼與CNS疾病在遺傳學(xué)層面的聯(lián)系。

3 POAG相關(guān)基因與CNS疾病的聯(lián)系

3.1 OPTN與TBK1

3.1.1肌萎縮側(cè)索硬化癥肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)是一組由脊髓、腦干和大腦中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性死亡引起的神經(jīng)退行性疾病。高達(dá)10%的ALS患者具有ALS家族史，表明該病的遺傳特征[29]。導(dǎo)致ALS的OPTN突變最早由Maruyama等[30]發(fā)現(xiàn)，研究表明ALS中的OPTN突變可能具有奠基者效應(yīng)。在人類患者OPTN的N-末端區(qū)域共檢測(cè)到5個(gè)錯(cuò)義突變，其中與ALS相關(guān)的R96L突變可干擾OPTN的寡聚狀態(tài)或OPTN與其他結(jié)合體的相互作用，而包括E50K在內(nèi)的其余4個(gè)突變則與POAG相關(guān)；OPTN的C-末端區(qū)域與ALS連鎖的突變包括錯(cuò)義突變Q454E、E478G以及截?cái)嗤蛔僎398X。數(shù)據(jù)表明這些突變可干擾或破壞OPTN UBAN結(jié)構(gòu)域的功能，進(jìn)而影響OPTN依賴的選擇性自噬過程[31]。Minegishi等[29]也認(rèn)為多數(shù)ALS相關(guān)的OPTN突變是因?yàn)槿狈Ψ核亟Y(jié)合所需的C-末端區(qū)域，因此OPTN中的ALS突變似乎與泛素結(jié)合所支配的功能有關(guān)。McCauley等[32]研究則表明OPTN突變可能通過改變?nèi)砗蜕窠?jīng)炎性反應(yīng)影響疾病進(jìn)展，進(jìn)一步拓展了OPTN突變導(dǎo)致ALS的機(jī)制研究。

值得注意的是，Swarup等[33]發(fā)現(xiàn)OPTN突變具有一定的細(xì)胞特異性。在細(xì)胞培養(yǎng)中，青光眼相關(guān)突變E50K、M98K會(huì)選擇性誘導(dǎo)RGCs凋亡；而ALS相關(guān)突變E478G則誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元樣細(xì)胞死亡，但不誘導(dǎo)RGCs死亡。因此一般來說，OPTN的青光眼相關(guān)突變和ALS相關(guān)突變之間沒有關(guān)聯(lián)。但有1個(gè)罕見的插入突變(691_692InsAG)被發(fā)現(xiàn)同時(shí)與NTG[12]和ALS[34]相關(guān)。雖然其致病機(jī)制目前尚不清楚，但這提示POAG與ALS之間的聯(lián)系可能更為緊密，即累及OPTN的同一突變可能導(dǎo)致青光眼和(或)ALS的發(fā)生。

Cirulli等[35]和Freischmidt等[36]研究已證明TBK1基因是ALS的致病基因。研究發(fā)現(xiàn)，TBK1基因的E696K錯(cuò)義突變和C-末端區(qū)域的p.690-713缺失突變可干擾和阻止OPTN與TBK1的相互作用，通過影響自噬或線粒體自噬參與ALS的發(fā)生。后續(xù)Freischmidt等[37]進(jìn)一步提出ALS相關(guān)的TBK1錯(cuò)義突變可導(dǎo)致單倍體不足從而影響自噬功能，這一觀點(diǎn)在de Majo等[38]研究中得到了證實(shí)。此外，TBK1還參與如微管動(dòng)力學(xué)[39]、微管網(wǎng)絡(luò)[40]等可能與ALS致病相關(guān)的細(xì)胞機(jī)制。

因此可以推測(cè)，無論是引起相關(guān)功能障礙的OPTN突變，還是影響TBK1與OPTN相互作用的TBK1突變，最終都將影響與神經(jīng)退行性疾病高度相關(guān)的OPTN依賴的自噬與有絲分裂功能。

3.1.2額顳葉癡呆額顳葉癡呆(FTD)作為額顳葉變性(FTLD)的一種分型，是一種因額葉和(或)顳葉的退行性變導(dǎo)致的一組臨床綜合征。30%～50%的FTD患者有至少一位親屬出現(xiàn)類似病情[41]，提示其高度的遺傳性。OPTN突變?cè)贔TD中的作用目前尚存在爭(zhēng)議，在一項(xiàng)對(duì)104例沒有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的FTD患者中鑒定出4.8%的患者具有OPTN和TBK1突變[42]，而另一項(xiàng)對(duì)371例FTD患者研究的試驗(yàn)則無法檢測(cè)到OPTN突變[43]。盡管如此，數(shù)據(jù)顯示OPTN突變?nèi)匀挥绊懗^1%的FTD患者[42]。此外，F(xiàn)arhan等[44]在2個(gè)患有ALS和FTD的家族中均檢測(cè)到OPTN的1個(gè)罕見的p.Met468Arg突變，并提出該突變?cè)贑9orf72病理擴(kuò)增的前提下可進(jìn)一步調(diào)整疾病表型，但該突變是否可以單獨(dú)導(dǎo)致ALS或FTD尚不清楚。

Pottier等[42]研究確定了TBK1突變是FTLD-TDP(FTLD最常見的病理亞型)的常見原因，并發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致OPTN和TBK1功能缺失的突變可通過影響蛋白質(zhì)聚集影響OPTN/TBK1通路在CNS疾病(如FTLD和ALS)中的保護(hù)作用；與在ALS中的作用機(jī)制類似，TBK1的單倍體不足可能損害TBK1在自噬和神經(jīng)炎癥中的功能；同時(shí)TBK1的CCD2結(jié)構(gòu)域缺失被發(fā)現(xiàn)會(huì)使TBK1與OPTN的相互作用受阻，導(dǎo)致ALS/FTD發(fā)生[35-36]。最近則有報(bào)道在行為變異型FTD患者中TBK1的p.lle334Thr突變通過神經(jīng)炎癥途徑參與FTD-ALS譜系疾病的發(fā)生[45]。

由于FTD與ALS是具有共同潛在發(fā)病機(jī)制的疾病譜的一部分，OPTN與TBK1在兩者中相近的致病機(jī)制并不令人十分驚訝。但3.1.1中POAG與ALS的聯(lián)系提示青光眼也可能屬于這個(gè)疾病譜，這將進(jìn)一步佐證POAG與CNS疾病的關(guān)系。

3.1.3阿爾茨海默病和亨廷頓病阿爾茨海默病(AD)作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征是淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。雖然關(guān)于POAG與AD之間的聯(lián)系被多次提出[46-47]，但OPTN與TBK1在AD中的發(fā)現(xiàn)仍十分有限。Liu等[48]在AD的NFT和營(yíng)養(yǎng)不良性神經(jīng)突中發(fā)現(xiàn)了Optineurin，并提出了OPTN參與神經(jīng)變性和細(xì)胞死亡進(jìn)程的假說，但目前仍缺少遺傳學(xué)證據(jù)證明OPTN在AD中的作用。關(guān)于TBK1，Verheijen等[49]在包含1 253例早發(fā)型AD(EOAD)患者的歐洲人群中僅發(fā)現(xiàn)1例TBK1突變，他們認(rèn)為這可能只是1個(gè)具有AD早期癥狀的非典型FTD患者，TBK1對(duì)于EOAD不起到主要作用。另一項(xiàng)研究中，1個(gè)具有AD表型的TBK1 p.D534H突變?cè)?個(gè)晚發(fā)型AD(LOAD)家族中被發(fā)現(xiàn)，研究結(jié)果支持該患者AD的診斷[50]。盡管因?yàn)檠芯繑?shù)據(jù)的缺乏，TBK1突變參與AD發(fā)生這一觀點(diǎn)目前尚存在爭(zhēng)議，但現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)仍說明TBK1突變可能造成臨床區(qū)分AD和FTD的困難，且由于仍然存在TBK1突變導(dǎo)致AD的可能性，故對(duì)具有AD表型的患者進(jìn)行TBK1基因突變篩查仍是有必要的。

亨廷頓病(HD)是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，該病致病基因的代謝產(chǎn)物為亨廷頓蛋白(Huntingtin，HTT)。Schwab等[51]研究發(fā)現(xiàn)HD中Optineurin存在于神經(jīng)核和核周包裹體中，提出Optineurin與HTT的相互作用可能是HD的致病機(jī)制。Li等[52]進(jìn)一步證明OPTN UBAN結(jié)構(gòu)域的泛素結(jié)合能力是OPTN與HTT-polyQ(polyQ proteins derived from human Huntingtin)共定位的關(guān)鍵因素。但目前仍缺乏證據(jù)證明OPTN在HD中的遺傳學(xué)作用。

3.1.4帕金森氏病流行病學(xué)已經(jīng)證實(shí)了帕金森氏病(PD)與青光眼之間的聯(lián)系。PD患者的POAG發(fā)病率明顯上升，且更易表現(xiàn)為NTG[53]，在PD患者視覺通路上也觀察到了病理變化。而關(guān)于POAG與PD的遺傳學(xué)聯(lián)系近年來也有所發(fā)現(xiàn)，Lill等[54]進(jìn)行的GWAS研究發(fā)現(xiàn)，OPTN的青光眼相關(guān)突變M98K被發(fā)現(xiàn)是PD的危險(xiǎn)因素；Lamb等[55]在1例皮質(zhì)基底節(jié)變性的患者中檢測(cè)到了1個(gè)新的TBK1突變(p.E703X)，并預(yù)測(cè)該突變會(huì)破壞OPTN/TBK1的相互作用并損害自噬功能，這表明TBK1突變可能是導(dǎo)致非典型PD的原因。盡管基于這些發(fā)現(xiàn)PD與青光眼有了一定的關(guān)聯(lián)，但兩者的聯(lián)系仍需進(jìn)一步探索。

3.2 ATXN2

3.2.1肌萎縮側(cè)索硬化癥正常情況下，ATXN2編碼區(qū)含有1個(gè)由CAG重復(fù)序列構(gòu)成的聚谷氨酰胺(PolyQ)結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包含22～23個(gè)谷氨酸，由核苷酸序列(CAG)8CAA(CAG)4CAA(CAG)8-9編碼。PolyQ結(jié)構(gòu)域的病理擴(kuò)展可導(dǎo)致神經(jīng)萎縮，影響神經(jīng)元的投射。ATXN2的中等長(zhǎng)度CAG擴(kuò)展(Q27-33)[56]已被確定為ALS的危險(xiǎn)因素，且ALS的患病風(fēng)險(xiǎn)隨等位基因重復(fù)呈指數(shù)增加。Elden等[56]發(fā)現(xiàn)ATXN2的中等長(zhǎng)度擴(kuò)展在引起ALS的同時(shí)伴有TAR DNA結(jié)合蛋白(TDP-43)的出現(xiàn)，擴(kuò)展的ATXN2更易與TDP-43結(jié)合并修飾TDP-43的毒性，以此參與疾病的發(fā)生。Farg等[57]則在ALS患者中發(fā)現(xiàn)ATXN2與FUS(fused in sarcoma)蛋白的共定位，并證明中等長(zhǎng)度擴(kuò)展的ATXN2可以增強(qiáng)兩者的相互作用以及修飾FUS的病理作用。Lattante等[58]首次報(bào)道ATXN2中等長(zhǎng)度擴(kuò)展與家族性FTD-ALS顯著相關(guān)，他們提出該擴(kuò)展可以在存在C9orf72擴(kuò)展的前提下充當(dāng)FTD表型的強(qiáng)大修飾物，導(dǎo)致以FTD和ALS為特征的臨床表現(xiàn)。van Blitterswijk等[59]在另一項(xiàng)試驗(yàn)中也提出ATXN2的中等長(zhǎng)度擴(kuò)展可能對(duì)擴(kuò)展的C9orf72起修飾作用。另有研究在ALS和FTD表型的患者中觀察到ATXN2中等長(zhǎng)度擴(kuò)展[44]，間接支持了上述觀點(diǎn)。但ATXN2擴(kuò)展并不單獨(dú)與FTD相關(guān)[59]。事實(shí)上，TDP-43與FUS是ALS的主要致病因素，C9orf72也是FTD的主要致病因素。因此可以推測(cè)，ATXN2在ALS-FTD系譜疾病中更多的是增強(qiáng)或修飾主要致病因素的作用，而非獨(dú)立引起疾病發(fā)生。

3.2.2脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA2)是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，ATXN2中CAG序列的重復(fù)擴(kuò)展已被證明為SCA2的致病原因[60]。但與ALS不同，導(dǎo)致SCA2的CAG擴(kuò)展序列更長(zhǎng)，CAG重復(fù)次數(shù)多達(dá)37～39個(gè)，且通常無CAA序列中斷，即表現(xiàn)為單純的CAG重復(fù)[61]。長(zhǎng)擴(kuò)展的ATXN2導(dǎo)致SCA2的機(jī)制包括參與RNA的加工、翻譯和新陳代謝的調(diào)節(jié)，ATXN2擴(kuò)展后獲得新的毒性功能，使浦肯野細(xì)胞放電頻率變得異常緩慢并最終導(dǎo)致細(xì)胞丟失[62]。Li等[63]則發(fā)現(xiàn)ATXN2在SCA2患者的腦組織和在有ATXN2擴(kuò)展的ALS組織中雙向轉(zhuǎn)錄，含有CUG序列重復(fù)擴(kuò)增的反義轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物ATXN2-AS具有神經(jīng)毒性，研究表明ATXN2-AS可能有助于SCA2和ALS的發(fā)生。

此外，有研究在SCA2患者中發(fā)現(xiàn)PD的伴隨，并指出伴隨發(fā)生的PD與CAG擴(kuò)展(Q33-43)相關(guān)[64]。Monte等[65]則證明了PD與CAG長(zhǎng)擴(kuò)展之間的確切聯(lián)系，并指出CAG擴(kuò)展內(nèi)的CAA中斷是目前研究最多的PD遺傳因素。

ATXN2長(zhǎng)擴(kuò)展是SCA2以及PD的重要原因，相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究已較為成熟。結(jié)合3.2.1可以發(fā)現(xiàn)，目前在建立 POAG與CNS疾病的聯(lián)系方面，ATXN2的作用十分有限。但ATXN2在CNS疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，作為青光眼與CNS疾病共同的危險(xiǎn)因素，未來ATXN2在青光眼的研究中仍具有意義。

4總結(jié)

本文首先介紹了POAG主要的相關(guān)基因。遺傳連鎖分析和GWAS兩種檢測(cè)方法確定了大量POAG相關(guān)位點(diǎn)，極大推進(jìn)了POAG病因的研究。以對(duì)疾病靶向干預(yù)從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療為目標(biāo)，基于大數(shù)據(jù)的基因檢測(cè)方法在未來勢(shì)必還有更大的發(fā)展空間。此外本文重點(diǎn)對(duì)POAG相關(guān)基因與CNS疾病之間的關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)和思考，已知的CNS疾病在臨床表現(xiàn)、病理學(xué)和遺傳學(xué)等方面表現(xiàn)出許多相似之處，通過對(duì)POAG相關(guān)基因與CNS疾病之間聯(lián)系的總結(jié)歸納可以發(fā)現(xiàn)POAG在許多方面，特別是遺傳學(xué)方面，與CNS疾病都有著很高的相關(guān)和相似程度。這些發(fā)現(xiàn)均為“青光眼是一種CNS疾病”的觀點(diǎn)提供了有力支撐。

目前，關(guān)于POAG及其與CNS疾病的聯(lián)系仍存在許多疑問。如ATXN2在青光眼中的致病機(jī)制，ATXN2在CNS疾病中的參與程度，OPTN突變的細(xì)胞特異性以及OPTN和TBK1在AD等CNS疾病中的遺傳學(xué)證據(jù)等問題均有待進(jìn)一步探索。最后，如何繼續(xù)在分子水平探尋POAG與CNS疾病之間的聯(lián)系、深入了解青光眼患者CNS的改變機(jī)制以尋求對(duì)青光眼本質(zhì)的正確認(rèn)識(shí)將是今后青光眼領(lǐng)域相關(guān)研究的重點(diǎn)。