氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療過敏性結(jié)膜炎的臨床價值

田 歌，鐘舒陽，彭崇信，林柳燕，黎海平，王 云，吳大力，趙建英

0引言

過敏性結(jié)膜炎系一組因頻繁接觸外界變應(yīng)原所誘發(fā)的結(jié)膜變態(tài)反應(yīng)性疾病，以眼部分泌物增加、異物感、畏光流淚、紅腫瘙癢等為主要癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)結(jié)膜水腫、結(jié)膜濾泡等病變，影響視力，造成視物疲勞，干擾日常生活及工作[1]。隨著環(huán)境污染的加重、眼部化妝品及隱形眼鏡應(yīng)用增多，過敏性結(jié)膜炎發(fā)病率明顯上升[2]。目前對過敏性結(jié)膜炎多采用抗組胺類藥物治療，拮抗過敏反應(yīng)，常用藥物以氯雷他定為主，屬長效三環(huán)類第二代抗組胺類藥物，對外周神經(jīng)H1受體存在高選擇性，可抑制組胺引起的過敏癥狀，已證實對過敏性皮膚病、過敏性鼻炎過敏癥狀控制效率高[3-4]。但研究發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用氯雷他定治療過敏性結(jié)膜炎雖可改善患者癥狀及體征，但收效并不理想[5]。雙氯芬酸鈉滴眼液屬苯乙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，可抑制引起眼內(nèi)炎癥介質(zhì)前列腺素釋放，降低血-房水屏障生化及機(jī)械刺激，已被證實可改善眼內(nèi)炎癥[6]。但對過敏性結(jié)膜炎患者采用雙氯芬酸鈉滴眼液與氯雷他定聯(lián)合治療是否存在增益效果尚未完全明確。本研究對我院收治的過敏性結(jié)膜炎患者93例186眼分別采用氯雷他定單純治療及其與雙氯芬酸鈉滴眼液聯(lián)合治療，從癥狀、體征、淚膜穩(wěn)定性等方面探究聯(lián)合治療的增益效果，以期為過敏性結(jié)膜炎臨床治療提供指導(dǎo)。

1對象和方法

1.1對象前瞻性納入2019-01/2020-01我院收治的過敏性結(jié)膜炎患者93例186眼。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組通過的過敏性結(jié)膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)主訴不同程度眼癢、異物感、畏光、視物模糊、燒灼感等癥狀；(4)過敏原試驗陽性；(5)自然狀態(tài)下瞳孔直徑≥4mm；(6)伴結(jié)膜水腫、充血、上眼瞼結(jié)膜乳頭增生等體征；(7)履行告知義務(wù)，患者及其家屬均了解本次試驗?zāi)康模獣愿魉幬锢?，簽署知情同意書。排除?biāo)準(zhǔn)：(1)既往有眼部手術(shù)或外傷史；(2)合并眼部活動性炎癥；(3)合并其他屈光介質(zhì)疾病或嚴(yán)重眼??；(4)患有嚴(yán)重心肝腎肺功能不全疾病者；(5)近4wk內(nèi)服用抗組胺類藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物或非甾體類抗炎藥物；(6)合并自身免疫性疾病；(7)近2wk內(nèi)有角膜接觸鏡配戴史；(8)孕期或哺乳期女性；(9)對本研究藥物成分過敏者；(10)不能配合治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(47例94眼，采用氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療)與對照組(46例92眼，采用氯雷他定治療)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2方法

1.2.1治療方法兩組患者均予聚乙二醇滴眼液(國藥準(zhǔn)字：H20160105，規(guī)格：5mL/支)點眼緩解干眼癥狀，1～2滴/次，每天4次。對照組患者在此基礎(chǔ)上應(yīng)用氯雷他定(國藥準(zhǔn)字：H10970410，規(guī)格：10mg·6s)治療，口服，每次10mg，每天1次，連續(xù)2wk。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用雙氯芬酸鈉滴眼液(國藥準(zhǔn)字：H20053404，規(guī)格：0.4mL·10支)治療，每天4～6次，每次1滴，療程2wk。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1過敏性結(jié)膜炎癥狀及體征評估治療前、治療2wk均參照文獻(xiàn)[8]積分法，評估患者癥狀及體征改善情況，包括流淚、畏光、眼癢、異物感、燒灼感等主要癥狀，每項按無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、重度癥狀分別記0、1、2、3分；體征包括結(jié)膜充血、水腫，結(jié)膜乳頭或濾泡增生，眼瞼水腫等情況，裂隙燈下檢查，各體征按嚴(yán)重程度分別記0～3分。評分越高，代表癥狀及體征越嚴(yán)重。

1.2.2.2淚膜穩(wěn)定性評估治療前、治療2wk均進(jìn)行基礎(chǔ)淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)，并檢測淚膜破裂時間(break-up time，BUT)。SⅠt：淚液檢測濾紙折彎約5mm，濾紙折返端置于下瞼外1/3結(jié)膜囊，5min后測定濾紙被淚液浸濕長度。BUT：眨眼后保持睜眼狀態(tài)，淚膜表面出現(xiàn)第1個干燥斑的時間間隔，是評價淚膜穩(wěn)定性的客觀檢查，一般認(rèn)為BUT>10s為正常。以上指標(biāo)均重復(fù)測定3次取均值。

1.2.2.3淚液相關(guān)指標(biāo)治療前、治療2wk均采用眼前節(jié)相干光斷層掃描儀非接觸式掃描下眼瞼中央、角膜6∶00方位淚河，測定淚河高度(淚河邊界上端至下端高度垂直距離)、淚河深度(角膜與下瞼交界區(qū)至淚膜高度線垂直距離)、淚河橫截面面積(角膜前邊界、下瞼前邊界與淚河分界線構(gòu)成類似三角區(qū)面積)[9]。此外，采集淚液標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定淚液透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)、ⅡA型分泌型磷脂酶A2(group Ⅱa secretory phospholipase A2，sPLA2-Ⅱa)水平，ECP、HA檢測試劑盒購自美國Sigma公司，sPLA2-Ⅱa檢測試劑盒購自英國Abcam公司，均嚴(yán)格依照試劑使用說明進(jìn)行操作。

1.2.2.4安全性評估治療期間，記錄兩組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后主要癥狀積分比較 分)

表3 兩組患者治療前后主要體征積分比較 分)

表4 兩組患者治療前后淚膜穩(wěn)定性指標(biāo)比較

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較兩組患者性別、年齡、過敏性結(jié)膜炎類型及病情分度[10]等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2兩組患者治療前后主要癥狀積分比較治療前，兩組患者流淚、畏光、眼癢、異物感、燒灼感等主要癥狀積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者上述主要癥狀積分均較治療前降低(t觀察組=36.740、46.620、31.227、19.870、27.147，t對照組=24.605、27.576、14.387、12.376、16.527，均P<0.001)，且觀察組上述主要癥狀積分均低于對照組(P<0.001，表2)。

2.3兩組患者治療前后主要體征積分比較治療前，兩組患者結(jié)膜充血、水腫，結(jié)膜乳頭或濾泡增生，眼瞼水腫等主要體征積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者上述主要體征積分均較治療前降低(t觀察組=42.660、27.300、21.493、23.929，t對照組=27.031、14.832、15.477、14.884，均P<0.001)，且觀察組上述主要體征積分均低于對照組(P<0.001，表3)。

2.4兩組患者治療前后淚膜穩(wěn)定性指標(biāo)比較治療前，兩組患者SⅠt、BUT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者SⅠt、BUT均較治療前增加(均P<0.001)，且觀察組SⅠt、BUT均長于對照組(均P<0.01，表4)。

2.5兩組患者治療前后淚河參數(shù)比較治療前，兩組患者淚河各參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者淚河高度、淚河深度、淚河橫截面面積均增加，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t觀察組=-60.838、-8.943、-12.041，t對照組=-60.763、-3.525、-6.598，均P<0.001)，且觀察組淚河高度、淚河深度、淚河橫截面面積均高于對照組(均P<0.05，表5)。

2.6兩組患者治療前后淚液細(xì)胞因子水平比較治療前，兩組患者淚液HA、ECP、sPLA2-Ⅱa水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2wk，兩組患者淚液中上述細(xì)胞因子水平均較治療前降低(t觀察組=73.609、44.539、23.985，t對照組=57.298、30.026、13.388，均P<0.001)，且觀察組患者淚液中上述細(xì)胞因子水平均低于對照組(均P<0.001，表6)。

2.7兩組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間，觀察組患者2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)頭痛，2例2眼出現(xiàn)一過性眼壓上升，1例1眼出現(xiàn)短暫刺痛感，未經(jīng)特殊處理均好轉(zhuǎn)；對照組患者3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，2例出現(xiàn)頭痛；兩組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.8%(6/47)、10.9%(5/46)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.080，P=0.777)。

表5 兩組患者治療前后淚河參數(shù)比較

表6 兩組患者治療前后淚液細(xì)胞因子水平比較

3討論

過敏性結(jié)膜炎主要由Ⅰ型、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)，前者誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎更為常見，有速發(fā)型特點，包括季節(jié)性過敏性結(jié)膜炎、常年性過敏性結(jié)膜炎等[11]。常表現(xiàn)為眼癢、結(jié)膜充血，不僅侵犯結(jié)膜，部分甚至累及角膜，影響患者生活質(zhì)量[12]。已明確花粉、草類、真菌、塵螨、動物皮毛等均可觸發(fā)變應(yīng)性免疫反應(yīng)[13-14]。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要為眼部接觸變應(yīng)原后與特異性抗原免疫球蛋白E結(jié)合，啟動早期變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞釋放前列腺素、組胺、白三烯等因子，在抗原特異性T細(xì)胞驅(qū)動作用下向結(jié)膜組織浸潤，引起結(jié)膜損傷，誘發(fā)結(jié)膜水腫、充血及眼癢、眼紅等癥狀[15]。對其治療多圍繞脫敏展開，以眼部局部用藥為主，包括抗組胺類藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物及肥大細(xì)胞穩(wěn)定性劑等[16]。但糖皮質(zhì)激素類藥物長期用藥副反應(yīng)大，可能導(dǎo)致眼壓上升[17]。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑僅可作用于肥大細(xì)胞脫顆粒前，對已脫落肥大細(xì)胞炎性反應(yīng)無阻斷作用[18]。氯雷他定屬常用抗組胺類藥物，可選擇性作用于組胺H1受體，緩解過敏性結(jié)膜炎眼癢、結(jié)膜充血及水腫癥狀，但對眼內(nèi)炎性介質(zhì)無明顯拮抗效應(yīng)[19]。相對而言，在全身應(yīng)用抗組胺藥物基礎(chǔ)上配合非甾體類抗炎藥物局部用藥，可拮抗炎癥及過敏反應(yīng)，且無皮質(zhì)類固醇藥物副作用[20]。

沈劍[21]采用氯雷他定治療過敏性結(jié)膜炎發(fā)現(xiàn)患者主要癥狀及體征改善，但整體效果不及加用非甾體抗炎藥物的聯(lián)合組患者。本研究中，對照組采用氯雷他定治療，觀察組加用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸鈉滴眼液局部用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療2wk患者過敏性結(jié)膜炎流淚、畏光、眼癢、異物感、燒灼感等主要癥狀積分及結(jié)膜充血、水腫，結(jié)膜乳頭或濾泡增生，眼瞼水腫等主要體征積分均較對照組更低，提示加用雙氯芬酸鈉滴眼液較單純應(yīng)用氯雷他定對過敏性結(jié)膜炎癥狀及體征改善效果更好，支撐上述報道結(jié)果。分析機(jī)制可能為通過口服氯雷他定可起到典型抗組胺效應(yīng)，選擇性作用于外周組織H1受體，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜功能，緩解結(jié)膜充血及眼癢癥狀，減少眼部不適感；同時局部應(yīng)用雙氯芬酸鈉滴眼液可通過抑制環(huán)氧化酶活性，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，阻斷花生四烯酸向前列腺素轉(zhuǎn)化，同時可促進(jìn)甘油三酯與花生四烯酸結(jié)合，降低游離花生四烯酸濃度，抑制白三烯合成，拮抗眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，降低嗜酸性粒細(xì)胞活性，降低血管通透性，保護(hù)血-房水屏障，減輕眼部瘙癢、畏光等不適感[22]，且通過局部用藥可提高結(jié)膜局部藥物濃度，提高藥物滲透性，強(qiáng)化藥效，改善癥狀及體征[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體接觸過敏原后激活結(jié)膜肥大細(xì)胞脫顆粒釋放白三烯、組胺、前列腺素等介質(zhì)，是導(dǎo)致結(jié)膜血管擴(kuò)張，誘導(dǎo)結(jié)膜炎癥的主要原因[24]。而肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞均為過敏性結(jié)膜炎發(fā)病過程中重要的效應(yīng)細(xì)胞，抑制上述因子釋放及其所介導(dǎo)炎癥反應(yīng)則有助于改善過敏性結(jié)膜炎患者眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)淚膜修復(fù)[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，所有患者淚膜穩(wěn)定性有所下降，SⅠt、BUT縮短，提示過敏性結(jié)膜炎對淚膜穩(wěn)定性存在一定的影響，導(dǎo)致患者出現(xiàn)一定程度的干眼癥狀，可能與過敏性結(jié)膜炎變態(tài)炎性反應(yīng)損傷角膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致淚膜改變有關(guān)。而治療2wk后，兩組患者淚膜穩(wěn)定性均上升，SⅠt、BUT增加，且觀察組SⅠt、BUT高于對照組，說明氯雷他定與雙氯芬酸鈉滴眼液聯(lián)合應(yīng)用更利于淚膜修復(fù)。分析機(jī)制可能為雙氯芬酸鈉滴眼液屬非甾體類抗炎藥物，可抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化及前列腺素合成，穩(wěn)定細(xì)胞膜，減輕機(jī)體變態(tài)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)結(jié)膜炎癥消退及血管擴(kuò)張，更利于淚膜修復(fù)[26]。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療前兩組患者淚液生成量相關(guān)指標(biāo)均有一定程度的異常改變，提示過敏性結(jié)膜炎對淚膜形成存在負(fù)面影響，考慮可能與過敏性結(jié)膜炎嗜酸性粒細(xì)胞激活，炎癥因子釋放，導(dǎo)致角膜上皮細(xì)胞損傷，淚膜黏膜蛋白層變薄，進(jìn)而影響淚膜穩(wěn)定性及淚液生成量。而治療2wk，觀察組患者淚河高度、淚河深度、淚河橫截面面積改善情況優(yōu)于對照組，提示聯(lián)合用藥不僅可提高淚膜穩(wěn)定性，同時可促進(jìn)淚膜功能恢復(fù)，支撐陳國智等[27]研究結(jié)論。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療2wk后觀察組患者淚液HA、ECP、sPLA2-Ⅱa水平均低于對照組，其中HA、ECP系與變態(tài)炎性反應(yīng)密切相關(guān)的指標(biāo)，其表達(dá)上調(diào)常提示淚液過敏性炎癥反應(yīng)，代表嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子激活，與組胺等活性物質(zhì)大量釋放引起毛細(xì)血管通透性上升，血漿源性蛋白滲透至淚液有關(guān)[28]。sPLA2-Ⅱa則為脂代謝相關(guān)蛋白，可催化磷脂二位酰基水解，系由花生四烯酸、溶血磷脂等炎性介質(zhì)催化而生成的限速酶，可促進(jìn)炎癥因子釋放，誘導(dǎo)炎性病變[29]。sPLA2-Ⅱa表達(dá)異常上調(diào)通常提示樹突狀細(xì)胞移行能力上升，免疫反應(yīng)增強(qiáng)，促進(jìn)前列腺素等炎性介質(zhì)產(chǎn)生，誘導(dǎo)眼部炎癥反應(yīng)[30]。而治療后觀察組患者以上各參數(shù)降低幅度均高于對照組，提示聯(lián)合用藥對眼內(nèi)炎癥抑制效果更好，可降低眼內(nèi)過敏反應(yīng)相關(guān)炎癥介質(zhì)釋放，提升眼表抵抗力，穩(wěn)定細(xì)胞膜功能，促進(jìn)淚液蛋白平衡恢復(fù)，提升淚膜穩(wěn)定性。在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)、頭痛等為主，未經(jīng)特殊處理均好轉(zhuǎn)，提示聯(lián)合用藥安全可行。

綜上，本研究結(jié)果表明，對過敏性結(jié)膜炎可選擇氯雷他定聯(lián)合雙氯芬酸鈉滴眼液治療，以改善患者過敏性結(jié)膜炎癥狀、體征，提高淚膜穩(wěn)定性，促進(jìn)淚液主要蛋白成分恢復(fù)正常，且安全有效。但本研究樣本量少，觀察時間短，聯(lián)合用藥對過敏性結(jié)膜炎遠(yuǎn)期淚膜穩(wěn)定性的影響仍有待延長隨訪時間論證。