估算的脈搏波傳導(dǎo)速度對(duì)心血管事件和全因死亡的影響

季春鵬，施繼紅，汪國(guó)棟，王娜，劉妍，王錦梅，陳朔華，吳壽嶺

作為反映動(dòng)脈僵硬度的金標(biāo)準(zhǔn)，脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）增快已被證實(shí)為心血管事件和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-4]，可以顯著提高傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)測(cè)能力[5]。但由于檢測(cè)費(fèi)用高昂、操作復(fù)雜等原因，PWV 尚未得到推廣[6-7]。近期，有研究利用歐洲動(dòng)脈硬化協(xié)會(huì)提出的年齡和血壓與PWV 的關(guān)系[8]，建立了PWV 的估算公式[9]，并在歐美人群中證實(shí)，估算的脈搏波傳導(dǎo)速度（ePWV）對(duì)心血管事件和全因死亡具有同樣的預(yù)測(cè)價(jià)值[9-11]，但目前尚缺少來(lái)自其他人群的研究報(bào)道。作為心血管疾病大國(guó)，我國(guó)亟需建立一個(gè)簡(jiǎn)單、廉價(jià)、可靠的方法來(lái)估測(cè)動(dòng)脈僵硬度并識(shí)別心血管高危人群。本研究旨在利用年齡和血壓建立中國(guó)人群的PWV 估算公式，觀(guān)察ePWV 對(duì)遠(yuǎn)期心血管事件和全因死亡的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以開(kāi)灤集團(tuán)11 家醫(yī)院參加2006～2007 年度健康體檢的101 510 例在職及離退休職工（男性81 110例，女性20 400 例）為研究對(duì)象（以后每?jī)赡牦w檢1 次，體檢項(xiàng)目與第一次相同），選取其中于2010年開(kāi)始進(jìn)行臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）檢測(cè)且資料完整、踝臂指數(shù)（雙側(cè)最小值）≥0.9、baPWV＜40 m/s（極值）及基線(xiàn)腰圍、血壓、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖等體檢資料完整者，設(shè)為擬合人群（n=43 235），以擬合ePWV 計(jì)算公式。另從參加2006～2007 年度健康體檢者中選擇腰圍、血壓、甘油三酯、HDL-C、空腹血糖等資料完整者，設(shè)為預(yù)測(cè)人群（n=98 348），以分析ePWV對(duì)心血管事件和全因死亡的影響。根據(jù)心血管危險(xiǎn)因素，擬合人群和預(yù)測(cè)人群均又分為風(fēng)險(xiǎn)人群和正常人群。存在以下任何一項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素者被定義為風(fēng)險(xiǎn)人群：吸煙、任何一項(xiàng)代謝綜合征組分（腹型肥胖、血脂代謝異常、高血壓、高血糖）、心肌梗死病史、腦卒中病史；以上危險(xiǎn)因素均不存在者則為正常人群。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

所有受試者接受流行病學(xué)調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括職業(yè)、家庭收入、受教育情況、體育鍛煉、吸煙史、飲酒史等一般情況及相關(guān)病史；檢測(cè)空腹血脂、血糖等指標(biāo)；測(cè)量血壓，平均動(dòng)脈壓（MAP）=舒張壓+0.4×（收縮壓-舒張壓）；采用歐姆龍健康醫(yī)療（中國(guó)）有限公司生產(chǎn)的BP-203RPE Ⅲ動(dòng)脈硬化檢測(cè)裝置采集baPWV 數(shù)據(jù)，具體測(cè)量方法見(jiàn)本課題組已發(fā)表文獻(xiàn)[12]，取左、右兩側(cè)baPWV 最大值進(jìn)行分析。代謝綜合征各組分定義：（1）腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L 或糖負(fù)荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿病并治療者；（3）高血壓：血壓≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）已確認(rèn)為高血壓并治療者；（4）血脂代謝異常：空腹甘油三酯≥1.70 mmol/L 或HDL-C＜1.04 mmol/L[13]。采用中國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)（China-PAR）評(píng)分評(píng)估研究對(duì)象的10 年心血管風(fēng)險(xiǎn)，10 年心血管風(fēng)險(xiǎn)＜5%為低危，5%～10%為中危，≥10%為高危[14]。隨訪(fǎng)時(shí)間及終點(diǎn)事件的確定：對(duì)預(yù)測(cè)人群進(jìn)行隨訪(fǎng)，以2006～2007 年度體檢時(shí)間為隨訪(fǎng)起始時(shí)間，如研究對(duì)象未發(fā)生終點(diǎn)事件，隨訪(fǎng)終止時(shí)間為2017 年12 月31 日。如研究對(duì)象未發(fā)生終點(diǎn)事件但中途死亡，則死亡時(shí)間為隨訪(fǎng)終止時(shí)間。本研究的終點(diǎn)事件為心血管事件（包括致死性和非致死性心肌梗死、腦梗死、腦出血）和全因死亡，以最先發(fā)生的終點(diǎn)事件的時(shí)間為隨訪(fǎng)截止時(shí)間。心肌梗死參考2018 年心肌梗死全球定義[15]診斷，腦梗死和腦出血參考1989 年WHO 腦卒中預(yù)防、診斷和治療建議[16]診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（P25，P75）表示，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。在擬合人群中，采用Pearson 相關(guān)性檢驗(yàn)分析baPWV 與年齡、年齡的平方和MAP 的相關(guān)性。采用多元線(xiàn)性回歸模型，以baPWV 為因變量，分析年齡與MAP、年齡的平方與MAP 的交互作用。以年齡、年齡的平方、MAP、年齡與MAP 的交互項(xiàng)和年齡的平方與MAP 的交互項(xiàng)為自變量，擬合ePWV 計(jì)算公式。采用Bland-Altman 散點(diǎn)圖分析ePWV 與baPWV 一致性。在預(yù)測(cè)人群中，按上述公式計(jì)算ePWV，并在分別校正China-PAR 評(píng)分和傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素（包括性別、吸煙、飲酒、體育鍛煉、文化程度、心血管家族史、心肌梗死病史、腦卒中病史、體重指數(shù)、總膽固醇、空腹血糖、血尿酸和C 反應(yīng)蛋白）后，采用多因素Cox 回歸模型分析ePWV 對(duì)心血管事件和全因死亡的影響。為了觀(guān)察兩個(gè)人群的ePWV 對(duì)結(jié)局的影響是否有差異并比較ePWV 與baPWV 對(duì)結(jié)局的影響，進(jìn)一步行敏感性分析，即在擬合人群中再次采用多因素Cox 回歸模型分析ePWV 和baPWV 對(duì)心血管事件和全因死亡的影響。同時(shí)，為了比較ePWV 與baPWV 對(duì)結(jié)局的預(yù)測(cè)能力，在擬合人群中分別計(jì)算二者的C 統(tǒng)計(jì)量。P＜0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 擬合人群和預(yù)測(cè)人群的基線(xiàn)資料（表1）

表1 擬合人群及預(yù)測(cè)人群中正常人群和風(fēng)險(xiǎn)人群的基線(xiàn)資料比較

根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，擬合人群最終納入43 235 例受試者，其中男性32 349 例（74.8%），女性10 886例（25.2%）；正常人群6 677 例（15.4%），風(fēng)險(xiǎn)人群36 558 例（84.6%）；平均年齡為（49.58±12.90）歲。預(yù)測(cè)人群最終入選98 348 例受試者，其中男性78 604 例（79.9%），女 性19 744 例（20.1%）；正常人群12 985 例（13.2%），風(fēng)險(xiǎn)人群85 363 例（86.8%）；平均年齡為（51.78±12.56）歲。

無(wú)論在擬合人群還是預(yù)測(cè)人群中，與正常人群相比，風(fēng)險(xiǎn)人群的年齡、男性比例、飲酒比例、收縮壓、舒張壓、MAP、腰圍、體重指數(shù)、ePWV、10 年心血管風(fēng)險(xiǎn)、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血尿酸、C 反應(yīng)蛋白水平均明顯升高（P均＜0.01），而體育鍛煉比例、文化程度、HDL-C 水平均偏低（P均＜0.01）。在擬合人群中，風(fēng)險(xiǎn)人群的baPWV 明顯高于正常人群[（15.74±1.76）m/s vs.（12.90±1.17）m/s，P＜0.01 ]。

2.2 ePWV 計(jì)算公式及baPWV 與ePWV 的一致性

在擬合人群中，baPWV 與年齡、年齡的平方、MAP 具有良好的相關(guān)性（Pearson 相關(guān)系數(shù)：正常人群為0.50、0.51、0.30，風(fēng)險(xiǎn)人群中為0.54、0.54、0.43，P均＜0.01）。以baPWV 為因變量進(jìn)行多元線(xiàn)性回歸分析后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在正常人群還是風(fēng)險(xiǎn)人群中，年齡與MAP、年齡的平方與MAP 均存在顯著的交互作用（P均＜0.001）。因此，年齡、年齡的平方、MAP、年齡與MAP 的交互項(xiàng)、年齡的平方與MAP的交互項(xiàng)被同時(shí)納入線(xiàn)性回歸方程，得出了ePWV在兩人群中的計(jì)算公式，調(diào)整后的R2分別為0.31和0.39，見(jiàn)表2。Bland-Altman 散點(diǎn)圖顯示，在擬合人群及其中的正常人群和風(fēng)險(xiǎn)人群中，baPWV 與ePWV 的平均差值（95%一致性界限）分別為1.45（-3.78～6.68）m/s、1.53（-2.49～5.55）m/s 和1.44（-3.99～6.87）m/s（圖1）。

表2 正常人群和風(fēng)險(xiǎn)人群的ePWV 計(jì)算公式

2.3 ePWV 對(duì)心血管事件和全因死亡影響的多因素Cox 回歸分析（表3）

在對(duì)預(yù)測(cè)人群平均隨訪(fǎng)10.3 年后，分別有6 967 例、9 780 例研究對(duì)象發(fā)生心血管事件和死亡。ePWV≥14 m/s者心血管事件（11.61/千人年 vs.2.64/千人年，P＜0.01）和全因死亡（16.15/千人年 vs.3.09/千人年，P＜0.01）的發(fā)生率顯著高于ePWV＜14 m/s 者。

校正China-PAR 評(píng)分后，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加32%（HR=1.32，95%CI：1.29～1.35），全因死 亡風(fēng)險(xiǎn)增加38%（HR=1.38，95%CI：1.36～1.40）。ePWV≥14m/s者發(fā)生心血管事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為ePWV＜14 m/s 者的2.69 倍（HR=2.69，95%CI：2.52～2.87）和2.62 倍（HR=2.62，95%CI：2.47～2.77）。

校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加38%（HR=1.38，95%CI：1.36～1.40），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加53%（HR=1.53，95%CI：1.52～1.55）。ePWV ≥14 m/s 者發(fā)生心血管事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為ePWV＜14 m/s 者 的3.39 倍（HR=3.39，95%CI：3.19～3.61）和4.21 倍（HR=4.21，95%CI：3.98～4.45）。

2.4 ePWV 和baPWV 對(duì)心血管事件和全因死亡影響的敏感性分析（表4）

排除擬合人群中8 612 例于隨訪(fǎng)終止后檢測(cè)baPWV 者，共34 623 例研究對(duì)象被納入敏感性分析。平均隨訪(fǎng)3.3 年后，分別有615 例和586 例發(fā)生心血管事件和死亡。ePWV 對(duì)心血管事件（C 統(tǒng)計(jì)量：0.78 vs.0.74）和全因死亡（C 統(tǒng)計(jì)量：0.82 vs.0.75）的預(yù)測(cè)能力均明顯優(yōu)于baPWV（P均＜0.01）。校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%（HR=1.40，95%CI：1.34～1.47），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加55%（HR=1.55，95%CI：1.49～1.61）；baPWV 每 增 加1 m/s，心 血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加14%（HR=1.14，95%CI 1.12～1.17），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%（HR=1.15，95%CI：1.13～1.17）。

圖1 擬合人群中baPWV 與ePWV 的一致性Bland-Altman 散點(diǎn)圖

表3 ePWV 對(duì)心血管事件和全因死亡影響的Cox 回歸分析

表4 ePWV 和baPWV 對(duì)心血管事件和全因死亡影響的敏感性分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，ePWV ≥14 m/s 者發(fā)生心血管事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為ePWV＜14 m/s 者的3.39 倍和4.21 倍。而且，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加38%和53%。上述結(jié)果提示，ePWV 可獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)心血管事件和全因死亡。

與單純校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素相比，校正10年心血管風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更好地反映指標(biāo)對(duì)心血管結(jié)局影響的獨(dú)立性和真實(shí)性。而在眾多心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中，新近提出的China-PAR 模型更適用于中國(guó)人群的10 年心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[17]。在本研究中，校正China-PAR 評(píng)分后，ePWV ≥14 m/s 者發(fā)生心血管事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別為ePWV＜14 m/s 者的2.69 倍和2.62 倍。而且，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加32%和38%。上述結(jié)果提示，ePWV 可獨(dú)立于China-PAR 評(píng)分預(yù)測(cè)心血管事件和全因死亡。

Greve 等[9]和Vlachopoulos 等[10]的隊(duì)列研究也均發(fā)現(xiàn)，ePWV 可獨(dú)立于冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（SCORE）或弗雷明漢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（FRS）預(yù)測(cè)主要不良心血管事件。但與本研究相比，上述研究的樣本量偏?。ǚ謩e為2 366 例和9 361 例），隨訪(fǎng)時(shí)間相似或偏短（分別為12.6 年和3.3 年），研究對(duì)象年齡偏大（分別為41～71 歲和67.9 歲），結(jié)果相對(duì)局限。來(lái)自歐洲的大規(guī)模多中心研究也發(fā)現(xiàn)，校正SCORE或FRS 后，ePWV 每增加1 m/s，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增 加26%（HR=1.26，95%CI：1.21～1.32）或35%（HR=1.35，95%CI：1.31～1.40），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加23%（HR=1.23，95%CI：1.20～1.25）或32%（HR=1.32，95%CI：1.29～1.34）；但校正年齡、收縮壓等傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后，ePWV 每增加1 m/s，僅全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.15，95%CI：1.08～1.22）[11]。該研究納入107 599 例研究對(duì)象，覆蓋11 個(gè)國(guó)家，隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10 年，研究對(duì)象的基線(xiàn)特征更接近一般人群，結(jié)果較為可靠。但與本研究不同的是，該研究進(jìn)一步校正了年齡和收縮壓，這可能會(huì)造成模型的過(guò)度校正，從而使結(jié)果被低估。

本研究的敏感性分析顯示，ePWV 對(duì)心血管事件和全因死亡的預(yù)測(cè)能力明顯優(yōu)于baPWV。這與Greve 等[9]的研究結(jié)果是一致的。這提示，除動(dòng)脈僵硬度外，ePWV 可能還包含其他心血管風(fēng)險(xiǎn)信息，如年齡與血壓的復(fù)雜交互作用。

本研究具有一定的創(chuàng)新性：（1）與歐美同類(lèi)研究相比，本研究首次對(duì)baPWV（歐美研究主要針對(duì)頸-股PWV）進(jìn)行了估算，并證實(shí)了其估算值對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值；（2）在多因素分析中，本研究還校正了更適合中國(guó)人群的China-PAR 10 年心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，使結(jié)果更加真實(shí)、可靠。本研究的臨床意義在于：（1）與PWV 相比，ePWV 更容易獲取，在當(dāng)前PWV 尚未完全推廣的情況下，采用ePWV 評(píng)估動(dòng)脈僵硬度和靶器官損害可減輕國(guó)家和個(gè)人的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；（2）作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，ePWV 可協(xié)助臨床醫(yī)生快速識(shí)別心血管高危人群。

本研究為大樣本隊(duì)列研究，首次在國(guó)內(nèi)證實(shí)了利用年齡和血壓計(jì)算的ePWV 對(duì)心血管事件和全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，但同時(shí)也存在一定的局限性：研究對(duì)象以男性為主，結(jié)果可能無(wú)法擴(kuò)展至其他人群；其次，預(yù)測(cè)人群與擬合人群相比，基線(xiàn)指標(biāo)存在一定的差異（如年齡、性別比例等），這可能會(huì)影響ePWV 計(jì)算公式在預(yù)測(cè)人群中的應(yīng)用；最后，盡管本研究樣本量大，但ePWV 畢竟是通過(guò)“演算”而得，尚不能取代baPWV，而且其與baPWV 的一致性和臨床推廣價(jià)值仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突