經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后兩種對比劑誘發(fā)的急性腎損傷診斷標準的應用比較

杜夢陽，姜琳，宋瑩，唐曉芳，趙雪燕，高展，袁晉青

對比劑誘發(fā)的急性腎損傷（CI-AKI）是指經(jīng)血管內(nèi)應用含碘對比劑后出現(xiàn)的急性腎功能損傷[1-2]。隨著冠狀動脈介入診治技術的不斷發(fā)展，對比劑的使用越來越廣泛，CI-AKI 目前已成為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后的第三大并發(fā)癥，醫(yī)源性腎功能損傷的第三位原因[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，CI-AKI 延長住院時間，增加社會經(jīng)濟負擔，也是冠心病死亡、心肌梗死和靶血管再次血運重建風險增加的獨立預測因素[4-6]。然而，國內(nèi)外對于CI-AKI 的診斷標準仍存在較大爭議，既往大部分研究采用的是2005 歐洲泌尿生殖放射學會（ESUR）對比劑使用指南提出的標準[7]，2012 年改善全球腎病預后組織（KDIGO）提出了新的診斷標準[8]，但兩種標準的優(yōu)劣在臨床研究中尚無定論，國內(nèi)相關研究較少。因此，本研究擬通過大規(guī)模單中心連續(xù)入選的冠心病PCI 患者進行回顧性研究，對比PCI 后兩種診斷標準CIAKI 患者的臨床特征及術后主要不良心腦血管事件（MACCE）的相關性。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2013 年1 月至12 月在我院接受PCI 的患者共10 724 例，排除年齡小于18歲及缺失術前或術后血清肌酐值的患者共330 例，研究最終納入10 394 例患者。

治療：所有患者PCI 圍術期及術中抗血小板及抗凝治療依據(jù)相關指南進行。對腎功能不全患者由臨床醫(yī)師根據(jù)心功能情況進行術前12～24 h 至術后12～24 h 水化，水化速率為0.5～1 ml/（kg·min）。所有患者術后至少接受0.9%氯化鈉1 000 ml 持續(xù)靜脈緩慢滴注。術前及術后48 h 內(nèi)采集血液標本進行化驗檢查（包括血清肌酐）。術后建議口服阿司匹林（100 mg，1 次/d）和氯吡格雷（75 mg，1 次/d）或替格瑞洛（90 mg，2 次/d）的雙聯(lián)抗血小板治療至少1 年。

定義：CI-AKI 25%診斷標準采用ESUR 診斷標準，即PCI 后血清肌酐絕對值升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）或較基線值升高≥25%。CI-AKI 50%診斷標準采用KDIGO 標準，即PCI 后血清肌酐絕對值升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）或較基線值升高≥50%。估算的腎小球濾過率（eGFR ）使用改良腎病膳食公式（MDRD），即eGFR [ml/（min·1.73 m2）]=186×Scr-1.154×年齡-0.203（女性×0.742 ）。慢性腎臟?。–KD）分期定義：CKD 1 期，eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）；CKD 2 期，eGFR 60～89 ml/（min·1.73 m2）；CKD 3 期,eGFR 30～59 ml/（min·1.73 m2）；CKD 4 期，eGFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）；CKD 5 期，eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）或透析。MACCE 定義為包括死亡、心肌梗死、血運重建、支架內(nèi)血栓、腦卒中的復合終點事件。

隨訪：隨訪時間為PCI 后l 個月、6 個月、l 年和2 年，包括門診、電話和書信隨訪，記錄死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、血運重建及腦卒中等不良事件。資料來源于我院介入導管室及信息中心。從住院病歷和介入治療記錄中收集患者的一般臨床資料、實驗室檢查結(jié)果和介入治療資料，隨訪結(jié)果根據(jù)隨訪問卷進行記錄。

統(tǒng)計學方法：使用SPSS 24.0 版本軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩個獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以百分比（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗。不同組間事件率的比較采用log-rank 分析。采用COX 多因素回歸分析研究不同診斷標準CI-AKI 與術后2年的MACCE 事件率的相關性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種標準診斷的CI-AKI 患者的臨床特點（表1）

采用CI-AKI 25%標準診斷的CI-AKI 患者為936 例（9.0%），而采用CI-AKI 50%標準診斷的CI-AKI 患者為206 例（2.0%），兩種標準診斷的結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

依據(jù)兩種標準確診的CI-AKI 患者，在年齡、糖尿病史、高脂血癥史、高血壓史、支架置入史及冠狀動脈旁路移植術史的比例差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），其穩(wěn)定性冠心病比例、對比劑用量、SYNTAX 評分及置入的支架個數(shù)差異也均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。與CI-AKI 50%標準診斷的CI-AKI 患者相比，CI-AKI 25%標準診斷的CI-AKI患者女性比例更高、吸煙史的比例更低、心肌梗死病史和急性ST 段抬高型心肌梗死的比例更低，左心室射血分數(shù)更高，應用主動脈內(nèi)球囊反搏的比例更低，術前eGFR 更高而術前、術后血清肌酐更低，其CKD 1 期的患者比例較高（P均＜0.05）。

表1 兩種標準診斷的CI-AKI 患者基線特征情況[例（%）]

2.2 隨訪結(jié)果及不同診斷標準的COX 回歸分析（表2）

所有患者平均隨訪（753±54）d，有1 240例（11.9%）患者發(fā)生MACCE。其中死亡108 例（1.0%），心肌梗死207 例（1.9%），血運重建896例（8.6%），支架內(nèi)血栓81 例（0.8%），腦卒中138例（1.3%）。CI-AKI 25%標準診斷的CI-AKI 患者和CI-AKI 50%標準診斷的CI-AKI 患者隨訪2年的MACCE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（9.9% vs.11.7%，P=0.463）。COX 單因素分析和校正的多因素回歸分析顯示兩種標準診斷的CI-AKI 均不是MACCE 的獨立預測因素（P＞0.05）。左心室射血分數(shù)、支架置入史、糖尿病史、高血壓史、SYNTAX評分及應用主動脈內(nèi)球囊反搏是2 年MACCE 的獨立預測因素（P均＜0.05）。

表2 不同診斷標準主要不良心腦血管事件的COX 回歸分析

3 討論

本研究在單中心、大規(guī)模的PCI 人群中對比了兩種常用的CI-AKI 診斷標準，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩種標準診斷的CI-AKI 發(fā)生率有顯著差別，CI-AKI 25%標準診斷的CI-AKI 患者的CKD 1 期比例較高。兩種標準診斷的CI-AKI 均與2 年MACCE 發(fā)生率無顯著相關。

本研究中，CKD 1 期患者在總?cè)巳赫急葹?1.8%。在CI-AKI 25% 標準診斷的CI-AKI 患者eGFR 更高，而血清肌酐更低，CKD 1 期的患者比例高達80.1%。在CI-AKI 50%標準診斷的CI-AKI 患者中CKD 1 期僅占57.8%。王若蒙等[9]在1 063 例PCI 患者中對比了兩種CI-AKI 診斷標準，也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。由此可見CI-AKI 25%標準過于敏感，PCI 后血清肌酐小幅度的上升即可滿足肌酐較術前增加≥25%的標準，可能在臨床應用中定義過多的CI-AKI。相對而言，CI-AKI 50%標準可能更適用于臨床中篩選出腎功能損傷高危的患者，而避免在腎功能較好的患者中過度地定義CI-AKI。

兩種CI-AKI 診斷標準與預后的相關性研究及臨床決策意義也是國內(nèi)外研究的熱點。王若蒙等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，相比較CI-AKI 25%標準，CI-AKI 50%標準診斷的CI-AKI 與PCI 后不良事件更相關。Centola 等[10]在一項納入了402 例急診PCI 患者對比兩種CI-AKI 標準的研究中發(fā)現(xiàn)，CI-AKI 50%標準與PCI 后1 年的死亡率更相關。而本研究多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，CI-AKI 50%標準與MACCE 完全不相關，而CI-AKI 25%標準HR=0.794，95%CI：0.630～1.002，P=0.052，其可能的原因如下：（1）CI-AKI診斷標準中，血清肌酐增加25%或者26.5 μmol/L的標準較為敏感，將很多腎功能尚可，僅僅有輕度肌酐波動界定為CI-AKI，可能過多地定義了CIAKI 患者，特別是25%的標準甚至更容易將那些基礎肌酐水平較低的患者定義為CI-AKI，而患者的輕度肌酐波動并不一定是腎功能損傷的表現(xiàn)，因此與預后無顯著相關；（2）本研究隊列中CKD 1～2 期的患者所占比例較大，整體人群低危，事件率較低，加之隨訪的時間尚短，因此CI-AKI 的患者事件率可能尚未顯示出明顯的差異。

盡管既往多項研究發(fā)現(xiàn)輕微血清肌酐升高即與不良預后相關，但這些研究人群多為急性心肌梗死或者腎功能較差的患者，這些患者的不良事件往往不單純是由對比劑及肌酐的波動引發(fā)，而更多是由其基礎病情所導致[11-13]。Newhouse 等[14]的一項研究發(fā)現(xiàn)，在3 萬多例未應用對比劑的患者中連續(xù)監(jiān)測血清肌酐5 d，有半數(shù)患者血清肌酐值波動幅度在25%以上，其中增加達到25%和50%的分別占27%和11%。由此可見在未應用對比劑的人群中，血清肌酐自然波動程度即可達到上述的CI-AKI 的標準，而并非是對比劑引起的腎損傷。對于血清肌酐小幅波動的臨床意義和機制尚有待進一步研究。目前，臨床廣泛使用的CI-AKI 標準可能定義了過多的CI-AKI 患者，導致臨床上對于血清肌酐正常波動的過度關注，高估了對比劑產(chǎn)生的影響。本研究結(jié)果提示未來有必要重新認識CI-AKI 的界定及其臨床意義，以避免因?qū)Ρ葎┑氖褂眠^于謹慎，可能使部分本可能獲益于介入治療的患者失去完成血運重建的機會。

本研究局限性：（1）為單中心的回顧性研究，人群中腎功能不全比例較低，存在固有偏倚，事件率較低，所得結(jié)論不能外推至所有人群。（2）僅有術后48 h 內(nèi)的血清肌酐數(shù)據(jù)，多數(shù)患者在術后2～3 d 內(nèi)出院，因此少數(shù)血清肌酐峰值出現(xiàn)在48 h 以后的患者未能進行統(tǒng)計。（3）未能排除其他在介入前后應用對比劑及合并腎毒性藥物的情況。（4）隨訪事件中未包含與腎損傷相關的透析等事件。

綜上所述，在冠心病PCI 人群中，兩種不同的CI-AKI 診斷標準定義的CI-AKI 發(fā)生率明顯不同，CI-AKI 50%診斷標準能在臨床中篩選出腎功能損傷高危的患者，而避免在腎功能較好的患者中過度地定義CI-AKI。兩種CI-AKI 標準診斷的CI-AKI 均與2 年的預后無顯著相關性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突