TRPM家族研究進(jìn)展

摘 要：TRPM家族是瞬時(shí)受體電位（TRP）通道的重要亞家族之一，包括TRPM1-TRPM8八個(gè)成員，在人體中廣泛表達(dá)。目前越來越多的研究表明，TRPM通道可以作為一個(gè)有效切入點(diǎn)，為癌癥等不易治療的疾病提供新的治療思路和更安全的治療手段。本文綜述了TRPM家族各成員的研究進(jìn)展，對(duì)其生理功能以及在各種疾病中所發(fā)揮的作用進(jìn)行了整理歸納，為多種癌癥和其他疾病的治療提供相關(guān)理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：瞬時(shí)受體電位陽離子通道;鈣離子;腫瘤;潛在治療靶點(diǎn)

在哺乳動(dòng)物中，瞬時(shí)受體電位（TRP）通道家族由TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP和TRPA六個(gè)亞家族組成，與癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、細(xì)胞死亡和血管生成等密切相關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)外有許多有關(guān)TRP家族各個(gè)亞家族的研究，表明其參與了各種生理功能的調(diào)節(jié)，并為多種疾病的治療方法提供了新的可能性。在本文中筆者對(duì)其亞家族之一TRPM家族近年來的主要科研結(jié)果進(jìn)行了簡(jiǎn)要整理和展望。

1? TRPM家族概況

TRPM家族是TRP通道家族的亞家族之一，在幾乎所有細(xì)胞類型中普遍存在，參與人體的生理和病理生理過程。TRPM家族共包括TRPM1-TRPM8八種蛋白，它們?cè)诓溉閯?dòng)物中都具有六個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。

TRPM通道蛋白在人體的多種器官中都有表達(dá)，它們?cè)诩?xì)胞發(fā)育過程中以及許多急需解決的疾病中起著重要的作用。例如，TRPM4和TRPM5是味覺細(xì)胞的調(diào)節(jié)劑，TRPM8在冷感覺中十分重要，TRPM7與哺乳動(dòng)物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)，等等。因此，許多科學(xué)家對(duì)TRPM家族產(chǎn)生了興趣并對(duì)其功能和結(jié)構(gòu)等進(jìn)行了科學(xué)研究。

2? TRPM家族各成員研究進(jìn)展

2.1? TRPM1（瞬時(shí)受體電位陽離子通道M1）

TRPM家族的第一個(gè)成員TRPM1是一個(gè)Ca2+可滲透的離子通道。其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通常在良性黑素細(xì)胞增殖中表達(dá)，但在發(fā)展為浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性疾病期間，TRPM1表達(dá)逐漸喪失。這說明TRPM1在黑色素瘤進(jìn)展過程中表達(dá)降低，是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的潛在預(yù)后標(biāo)志物。在非癌性人類組織中，TRPM1僅存在于腦、黑色素細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和心臟中[1]，而且含量都很低。

盡管TRPM1是TRPM家族的第一個(gè)成員，但對(duì)其功能性質(zhì)和細(xì)胞功能知之甚少。目前尚不清楚TRPM1是否在其他惡性腫瘤中發(fā)揮致癌作用，有待進(jìn)一步的探索與研究。

2.2? TRPM2（瞬時(shí)受體電位陽離子通道M2）

TRPM2是一個(gè)對(duì)Ca2+、Mg2+和一價(jià)陽離子具有滲透性的非選擇性陽離子通道。它可感應(yīng)并響應(yīng)細(xì)胞中的氧化應(yīng)激水平，在例如核心體溫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答和細(xì)胞凋亡等多種生理過程中具有重要作用[2]。

研究發(fā)現(xiàn)，TRPM2既有致癌作用也有潛在的抑癌作用，這取決于癌癥類型，因此在將TRPM2視為癌癥治療的實(shí)際靶標(biāo)時(shí)需要格外小心。長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）TRPM2-AS是TRPM2的反義轉(zhuǎn)錄物，其在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌等各種人類癌細(xì)胞中過量表達(dá)。TRPM2-AS表達(dá)升高與生存期顯著降低相關(guān)。因此，對(duì)TRPM2-AS的特異性抑制劑進(jìn)行研究可能有助于與TRPM2-AS相關(guān)的癌癥治療。

2.3? TRPM3（瞬時(shí)受體電位陽離子通道M3）

TRPM3是可滲透Ca2+、Zn2+和Mn2+的非選擇性陽離子通道，在體感神經(jīng)元中充當(dāng)傷害感受器通道檢測(cè)有害熱量，并通過從皮膚神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽引起疼痛。

miR-204是從人類TRPM3基因的6號(hào)內(nèi)含子表達(dá)的，因此它們都具有共同的調(diào)節(jié)機(jī)制。其在多種惡性腫瘤中具有抑癌作用，包括胃癌、頭頸部以及其他部位的腫瘤。此外，也有數(shù)據(jù)表明TRPM3具有腫瘤抑制作用。在重新分析基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)集的生物信息學(xué)驅(qū)動(dòng)的方法中，TRPM3轉(zhuǎn)錄物表達(dá)的增加與膀胱癌、乳腺癌和甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

2.4? TRPM4（瞬時(shí)受體電位陽離子通道M4）

TRPM4和TRPM5通道都是僅可滲透一價(jià)離子（K+和Na+）的非選擇性陽離子通道，可通過提高細(xì)胞質(zhì)Ca2+的濃度而被激活。TRPM4在廣泛的人類組織中表達(dá)，并參與T細(xì)胞活化、肌源性血管收縮、過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性[3] 等多種生理過程。

在惡性腫瘤中，目前TRPM4被確定為與雄激素非依賴性前列腺癌有關(guān)的五個(gè)候選驅(qū)動(dòng)基因之一。與非惡性或良性前列腺組織相比，在前列腺癌組織中TRPM4的mRNA水平和蛋白質(zhì)水平均過表達(dá)。TRPM4蛋白表達(dá)的增加也與前列腺癌患者較高風(fēng)險(xiǎn)的生化復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，其具體相關(guān)情況還需要通過更進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.5? TRPM5（瞬時(shí)受體電位陽離子通道M5）

TRPM5可介導(dǎo)味覺和其他化學(xué)感覺細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)，是對(duì)甜味、苦味和鮮味產(chǎn)生響應(yīng)的味覺信號(hào)受體。此外，TRPM5還存在于胰腺細(xì)胞中，可促進(jìn)胰島素分泌。TRPM5 SNPs與糖尿病前表型增加有關(guān)，包括胰島素分泌缺陷和胰島素敏感性降低等[4]。

在腎母細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤中TRPM5的mRNA高表達(dá)。在公開的數(shù)據(jù)庫中，TRPM5 mRNA的高表達(dá)與黑色素瘤和胃癌患者的較短生存時(shí)間顯著相關(guān)。此外，在小鼠黑素瘤細(xì)胞中其沉默降低了細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)的細(xì)胞伸長(zhǎng)成纖維狀，而向黑素瘤細(xì)胞中注射過表達(dá)的TRPM5小鼠肺轉(zhuǎn)移增加。用半數(shù)抑制濃度的TRPM5抑制劑三苯基氧化膦（TPPO）治療的荷瘤小鼠，其NF-kB活性以及與EMT相關(guān)的基因表達(dá)量降低，自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移減少，表明靶向TRPM5預(yù)防黑色素瘤轉(zhuǎn)移的潛力。

2.6? TRPM6（瞬時(shí)受體電位陽離子通道M6）

TRPM6和TRPM7是既具有離子通道活性又具有蛋白激酶活性的獨(dú)特通道，它們都具有滲透Mg2+、Zn2+和Ca2+的能力。研究表明，缺乏TRPM6或TRPM7會(huì)導(dǎo)致胚胎致死，并且?guī)追N與鎂有關(guān)的疾病均與這兩個(gè)通道的突變有關(guān)。

TRPM6轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在人的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中表達(dá)，而siRNA介導(dǎo)的TRPM6下調(diào)抑制了神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的增殖。此外，在一小部分乳腺癌患者中TRPM6的突變影響其朝向細(xì)胞質(zhì)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域[5]。不過，其在乳腺癌細(xì)胞中的作用尚不明確，目前并不清楚TRPM6突變是功能獲得性突變還是功能缺失性突變。

2.7? TRPM7（瞬時(shí)受體電位陽離子通道M7）

TRPM7在人體中普遍表達(dá)，與TRPM6一樣，參與鎂穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，TRPM6參與腸道對(duì)鎂的攝取以及腎臟對(duì)鎂的重吸收，而TRPM7則調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鎂的穩(wěn)態(tài)。

在所有TRPM家族成員中，TRPM7的致癌作用有著最廣泛的記錄。通過siRNA抑制TRPM7會(huì)降低人類惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（A172）的增殖、遷移和侵襲能力;而用TRPM7的藥理激活劑處理膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（U87），則增強(qiáng)了U87細(xì)胞的遷移和侵襲能力;在乳腺癌中，較高水平的TRPM7 mRNA與無復(fù)發(fā)生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率顯著降低有關(guān)，等等。總之，TRPM7在許多癌癥中起著多種致癌作用，尤其是誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移，因此其有望成為腫瘤的治療靶點(diǎn)。

2.8? TRPM8（瞬時(shí)受體電位陽離子通道M8）

TRPM8是可滲透Ca2+、Na+和K+的非選擇性陽離子通道。它是人體的冷感受器，可通過低溫和諸如薄荷醇的化學(xué)激動(dòng)劑直接激活，與疼痛感覺、溫度調(diào)節(jié)、膀胱功能和癌癥有關(guān)[6]。TRPM8在前列腺組織中高度表達(dá)，說明它在調(diào)節(jié)雄激素反應(yīng)中發(fā)揮作用，其在肝臟中也有著較高水平的表達(dá)。

TRPM8在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有重要功能，是新興的治療靶標(biāo)。在雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞中，TRPM8通道通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡從而負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖和遷移。在人膀胱癌細(xì)胞中，TRPM8可以通過改變線粒體膜的通透性導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在黑色素瘤中，通過激活的TRPM8通道進(jìn)行的鈣運(yùn)輸可以抑制人黑素瘤細(xì)胞的細(xì)胞活力，為治療性干預(yù)提供了新途徑。

3 總結(jié)與展望

隨著越來越多有關(guān)TRPM家族的研究，其各家族成員所參與的生理及病理過程以及相關(guān)功能也慢慢被人們所發(fā)現(xiàn)，在例如體溫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答、接受味覺嗅覺信號(hào)、胰島素分泌、鎂穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)以及冷感覺等過程中，均有TRPM家族相關(guān)成員的參與，并發(fā)揮了重要的作用。另外，TRPM家族與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。TRPM1是腫瘤抑制因子和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的潛在預(yù)后標(biāo)志物;TRPM2的反義轉(zhuǎn)錄物TRPM2-AS在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌等各種人類癌細(xì)胞中過量表達(dá);TRPM3轉(zhuǎn)錄物表達(dá)的增加與膀胱癌、乳腺癌和甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān);TRPM4是雄激素非依賴性前列腺癌有關(guān)的五個(gè)候選驅(qū)動(dòng)基因之一;TRPM5轉(zhuǎn)錄物在腎母細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤中高表達(dá)，并與黑色素瘤和胃癌患者較短的生存時(shí)間顯著相關(guān);TRPM6轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在人的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中過表達(dá);TRPM7在人類惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞、乳腺癌以及前列腺癌等許多癌癥中起著多種致癌作用，尤其是誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移;TRPM8在人膀胱癌、黑色素瘤中具有抗腫瘤活性。

總之，TRPM通道是治療多種癌癥以及其他疾?。ɡ缪仔蕴弁础⑸窠?jīng)退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等）的潛在靶點(diǎn)。相信通過更深入的研究與探索，可以為許多疾病的治療提供新的思路與方法。

參考文獻(xiàn)：

[1] Fonfria E， Murdock PR， Cusdin FS， et al.Tissue distribution profiles of the human TRPM cation channel family[J].J Recept Signal Transduct Res，2006，26（3）：159-178.

[2] Tan C H， McNaughton P A.The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth[J].Nature，2016，536：460-463.

[3] Cho CH， Lee YS， Kim E， et al.Physiological functions of the TRPM4 channels via protein interactions[J].BMB Rep，2015，48（1）：1-5.

[4] Vennekens R， Mesuere M， Philippaert K.TRPM5 in the battle against diabetes and obesity[J].Acta Physiologica，2018，222：2.

[5] Stephens P J， Tarpey P S， Davies H， et al.The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer[J].Nature，2012，486（7403）：400-404.

[6] Liu Z， Wu H， Wei Z， et al.TRPM8： a potential target for cancer treatment[J].J Cancer Res Clin Oncol，2016，142（9）：1871-1881.

作者簡(jiǎn)介：

于水純（1996—），女，遼寧大連人，碩士研究生（在讀），職稱：無，研究方向：海洋動(dòng)物發(fā)育與進(jìn)化.

（遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院? 遼寧? 大連? 116081）