肝臟炎癥反應促進肝癌轉(zhuǎn)化調(diào)控新機制

肝細胞癌(HCC)是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。慢性炎癥與肝癌的發(fā)展有著直接的因果關(guān)系，是肝癌最重要的病理特征之一。多種病理因素，如HBV和HCV感染、飲酒、致癌基因、DNA損傷和肥胖，均能夠誘導炎性腫瘤微環(huán)境，進而促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。但是，腫瘤肝細胞與炎性腫瘤微環(huán)境的相互作用和調(diào)控機理尚不完全清楚。先前的研究證明轉(zhuǎn)錄因子NF-κB失活引起的肝細胞壞死促進炎性腫瘤微環(huán)境，進而刺激存活的肝細胞代償性增殖，在化學性肝癌小鼠模型中促進肝癌的發(fā)展?？墒?，也有研究表明 NF-κB失活引起的肝細胞凋亡在炎性介導的肝癌小鼠模型中卻抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。有意思的是，雖然肝細胞NF-κB活性在HBV和HCV感染的肝癌病人中降低，但在近40%左右肝癌病人中反而增強。肝細胞NF-κB活性對肝癌的發(fā)生發(fā)展究竟是敵是友，至今尚無定論，影響了肝癌的有效治療。

南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院孫倍成教授和南京大學現(xiàn)代生物研究院林安寧教授研究團隊的最新研究結(jié)果證明，肝細胞NF-κB活性異常，無論是缺失或增高，通過不同分子機理都會誘導炎性腫瘤微環(huán)境，從而促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。利用化學性DEN/CCl4以及炎性介導STZ/HFD誘導的兩種不同的小鼠肝癌模型，通過單細胞測序深度分析肝癌微環(huán)境中肝癌細胞和巨噬細胞的相互作用，發(fā)現(xiàn)小鼠肝細胞中轉(zhuǎn)錄因子Miz1缺失，產(chǎn)生了高表達NF-κB下游炎癥因子(TNF，IL1，IL6，CCL4等)的一類新穎的"炎性"肝細胞亞群，激活腫瘤浸潤巨噬細胞向促炎表型轉(zhuǎn)化，增強肝臟炎癥反應，促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。機制上，肝細胞胞漿中Miz1蛋白受到腫瘤壞死因子TNF誘導的蛋白水解調(diào)控，在人/鼠的肝癌進程中被誘導下調(diào)，從而釋放了與結(jié)合Miz1的癌蛋白MTDH，增強了蛋白激酶IKK對MTDH的磷酸化，促進肝細胞中NF-κB的激活及其下游炎癥因子的表達。有趣的是Miz1的這一機制并不依賴于其轉(zhuǎn)錄因子的功能。在相當一部分臨床肝癌患者中，Miz1在肝癌組織中的低表達伴隨著MTDH磷酸化的增強和分泌炎癥因子肝細胞的增加。同時，Miz1蛋白的表達也被證實與肝癌患者的生存率和復發(fā)率密切相關(guān)，是獨立的預后關(guān)聯(lián)因素。研究基于多組學分析，利用多種體內(nèi)、體外實驗，揭示了肝細胞中Miz1蛋白缺失在肝癌發(fā)展過程中通過MTDH激活NF-κB、增強炎癥的具體機制，提出了作為肝腫瘤主體的肝細胞驅(qū)動促癌炎癥的重要假說，為肝癌患者的個性化治療提供了新的理論基礎。