尿蛋白與糖尿病微血管病變關(guān)系的研究進(jìn)展

李麗萍 王 君

糖尿病是威脅人類健康和生命的重大慢性疾病之一，而微血管病變是導(dǎo)致糖尿病致死致殘的關(guān)鍵因素。因此，盡早發(fā)現(xiàn)微血管病變并予以干預(yù)是治療糖尿病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。尿蛋白是臨床上最常用的檢測指標(biāo)之一，是廣泛微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的生物標(biāo)記物，其產(chǎn)生是由于腎小動脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮功能障礙(即腎微血管)導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管壁通透性增加和腎小球內(nèi)壓增加而引起[1，2]。由于尿蛋白水平檢測操作方便且無創(chuàng)，已用于評價多種疾病狀態(tài)下的微血管損傷[3]。本文綜述了近年來尿蛋白與糖尿病微血管損傷關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 糖代謝功能障礙與微血管損傷

微血管由細(xì)動脈、細(xì)靜脈和毛細(xì)血管組成，其主要功能包括：(1)根據(jù)組織器官代謝需求的變化運(yùn)輸和傳遞能量、物質(zhì)和信息；(2)血流動力學(xué)功能，即調(diào)節(jié)血管壓力、血流速度和血液容積，確保組織器官血液灌注[2]。正常生理狀態(tài)下，系統(tǒng)代謝、區(qū)域代謝和局部代謝以及肌源性自主調(diào)節(jié)機(jī)制共同作用，確保微血管功能得到充分發(fā)揮[4]。從微血管的代謝功能來看，微血管和代謝生理學(xué)密切相關(guān)，這一相關(guān)性使得代謝功能紊亂常常伴隨微血管功能障礙[5]。

研究證實(shí)，當(dāng)葡萄糖濃度升高時，微血管內(nèi)皮細(xì)胞不能下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)速率，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)血糖升高，因此微血管內(nèi)皮細(xì)胞是高血糖血管損傷的主要靶點(diǎn)。已經(jīng)證實(shí)，炎癥反應(yīng)是糖尿病發(fā)生微血管病變的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)后會引起一系列變化，如線粒體產(chǎn)生大量活性氧導(dǎo)致一氧化氮的可用性降低、微血管內(nèi)皮通透性增加、白細(xì)胞粘附增多、促凝活性增強(qiáng)等，而這些均是高糖誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的主要機(jī)制[5，6]。除上述的途徑外，線粒體氧化磷酸化活性減弱也是高糖誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的一個重要機(jī)制[7]。對無尿蛋白和尿蛋白陽性患者外周血白細(xì)胞介素-8和腫瘤壞死因子進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)：尿蛋白陽性患者外周血白細(xì)胞介素-8和腫瘤壞死因子水平明顯升高[8]。提示尿蛋白可通過影響炎性因子水平損傷微血管內(nèi)皮功能。

2 糖尿病微血管病變

微血管病變是指多種疾病誘導(dǎo)微血管形態(tài)、結(jié)構(gòu)以及功能的改變所引起的一系列臨床表現(xiàn)。大量的研究證實(shí)慢性持續(xù)的細(xì)胞內(nèi)高糖可以損傷微血管，引起微血管病變。糖尿病微血管病變主要包括糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變和心肌病，最終分別導(dǎo)致終末期腎病(腎功能衰竭、尿毒癥)、視力下降或失明、足部壞疽和心力衰竭等[9]。

糖尿病腎病是常見的微血管并發(fā)癥，美國糖尿病協(xié)會最新指南給出的糖尿病腎病診斷依據(jù)包括：估算腎小球?yàn)V過率下降(eGFR(60ml/min/1.73m2)和/或尿白蛋白/肌酐比值增高(30mg/g)持續(xù)三個月以上的糖尿病患者[10]。大約25%的糖尿病患者會發(fā)生糖尿病腎病，糖尿病腎病患者中又有50%發(fā)展成終末期腎病[9，10]。約25.16%的糖尿病患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變是造成失明的最常見原因。視網(wǎng)膜病變主要是由于黃斑水腫損害了中心視力，血管新生和纖維化組織形成致部分視網(wǎng)膜剝脫以及視網(wǎng)膜前或玻璃體出血引起[9, 11]。糖尿病神經(jīng)病變是指累及神經(jīng)系統(tǒng)特別是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一組異質(zhì)性病變，其臨床表現(xiàn)多種多樣，病程超過10年的糖尿病患者幾乎50%出現(xiàn)神經(jīng)病變[12, 13]。

3 尿蛋白與糖尿病微血管病變的關(guān)系

多個研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白與糖尿病微血管病變密切相關(guān)。前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)性別與糖尿病微血管損傷發(fā)生率有關(guān)。男性患者尿蛋白顯著高于女性，且微血管并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯高于女性[1]。 這些研究結(jié)果結(jié)果提及尿蛋白與微血管損傷有關(guān)。

3.1 尿蛋白與糖尿病腎病

糖尿病腎病的形態(tài)特征主要包括小動脈透明變性、腎小球基底膜增厚和系膜擴(kuò)張[14]，其功能特征是早期時腎小球?yàn)V過率升高(GFR(130-140ml/min/1.73m2)，隨著病程的進(jìn)展，腎小球?yàn)V過率明顯下降，同時尿蛋白排泄量從正常((30mg/24 h)增加到微量白尿蛋白(30-300mg/24h)和大量尿蛋白((300mg/24h)[15]。目前認(rèn)為尿蛋白升高和腎小球?yàn)V過率下降的主要原因是全腎超濾過引起的，此外，腎小球毛細(xì)血管壁的通透性增加也是造成尿蛋白升高的關(guān)鍵因素[2]?？v觀糖尿病腎病的形態(tài)特征和功能特征，腎小球形態(tài)學(xué)改變需要腎活檢，腎小球超濾過需要檢測腎小球?yàn)V過率、有效腎血漿流量、腎小球毛細(xì)血管壁的通透性和腎小球毛細(xì)血管壓力。但是腎活檢是有創(chuàng)檢測，腎小球?yàn)V過率、有效腎血漿流量和腎小球毛細(xì)血管壁通透性檢測極其繁瑣，而且在一些基層單位尚未普及，而腎小球毛細(xì)血管壓力目前尚無相關(guān)的檢測方法[2]。相比之下，尿蛋白的檢測成為糖尿病腎病方便、無創(chuàng)的重要檢測指標(biāo)。

多個研究表明尿蛋白與糖尿病腎病進(jìn)展密切相關(guān)，它是糖尿病腎病的危險標(biāo)記物[16-18]。早在1983年，Mogensen等[19]就提出糖尿病腎病患者一經(jīng)確診，就可依據(jù)尿蛋白對其進(jìn)行分級。之后日本糖尿病協(xié)會指南委員會根據(jù)尿蛋白和肌酐清除率對糖尿病腎病進(jìn)行了分期[20-22]。微量尿蛋白是最常用的糖尿病腎病臨床早期的診斷指標(biāo)之一，并且也被作為終末期腎臟病進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)[23-25]。研究報道微量尿蛋白患者常常出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能下降，三分之一的糖尿病患者在出現(xiàn)微量尿蛋白后相對較短的時間內(nèi)發(fā)展為晚期慢性腎臟疾病[26，27]。最近研究發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性的糖尿病患者其發(fā)生并發(fā)癥的比率要高于無尿蛋白的患者[28]。

3.2 尿蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變

視網(wǎng)膜微血管通透性增加、微血管變性和微血管增生是糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)，而這些改變的主要細(xì)胞學(xué)機(jī)制是內(nèi)皮細(xì)胞受損[7]。高糖刺激可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡壞死，功能性微血管數(shù)量減少所致的缺氧刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管生長因子，引起視網(wǎng)膜或視盤血管新生[29]。尿蛋白是全身內(nèi)皮細(xì)胞受損的早期標(biāo)記物[7]。對尿蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變明顯相關(guān)，其可作為視網(wǎng)膜病變的可靠標(biāo)記物[30]。出現(xiàn)視網(wǎng)膜微血管病變并發(fā)癥的糖尿病患者，50%以上伴隨有蛋白尿，而且視網(wǎng)膜微血管病變程度與尿蛋白水平明顯相關(guān)[30, 31]。特別是微量尿蛋白陽性的糖尿病患者，其視網(wǎng)膜微血管病變發(fā)生率是微量尿蛋白陰性糖尿病患者的兩倍[32, 33]。Cankurtaran等[29]研究了健康對照者、微量尿蛋白陽性的糖尿病患者和微量尿蛋白陰性糖尿病患者視網(wǎng)膜微血管密度的變化，發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)尿蛋白的糖尿病患者中，其視網(wǎng)膜淺表、視盤和視乳頭周圍平均毛細(xì)血管叢密度明顯低于尿蛋白陰性的糖尿病患者和健康對照者，尿蛋白陽性的糖尿病患者深層平均毛細(xì)血管叢密度也明顯低于健康對照者。進(jìn)一步的相關(guān)性分析顯示，尿蛋白水平與毛細(xì)血管叢密度有明顯的相關(guān)性[29]。表明尿蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)。

3.3 尿蛋白與糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變可以廣泛累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，其主要分為五大類：粗纖維神經(jīng)病變、細(xì)纖維神經(jīng)病變、近端運(yùn)動神經(jīng)病變、急性單神經(jīng)病和壓迫性癱瘓[34]。盡管糖尿病神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)具有多樣性的特征，但是其發(fā)展的共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)是微血管紊亂。這種微血管紊亂主要包括毛細(xì)血管基底膜變厚以及內(nèi)皮細(xì)胞受損[7]。尿蛋白作為內(nèi)皮受損的早期標(biāo)記物，其與糖尿病神經(jīng)病變關(guān)系的研究受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。對糖尿病患者尿蛋白和神經(jīng)病變回歸分析顯示，尿蛋白與糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)，其可作為糖尿病神經(jīng)病變的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[35]。隨著糖尿病患者年齡的增加，神經(jīng)病變與尿蛋白的相關(guān)性更加明顯[36]。Chiang等[37]研究發(fā)現(xiàn)， 疼痛型的糖尿病神經(jīng)病變隨著尿蛋白的增加而增多。糖尿病外周神經(jīng)病變患者的尿蛋白和肌酐比值明顯高于無外周神經(jīng)病變的糖尿病患者[38]。糖尿病患者尿蛋白與肌酐比值與其神經(jīng)電導(dǎo)速率呈負(fù)相關(guān)[39]，而神經(jīng)電導(dǎo)速率是診斷外周神經(jīng)病變的金指標(biāo)提示尿蛋白與肌酐比值是糖尿病外周神經(jīng)病變發(fā)生的危險因素。

3.4 尿蛋白與糖尿病心血管疾病

正常情況下，冠脈微血管可以動態(tài)調(diào)控冠脈血流量以滿足心肌對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的需求。心肌微血管床的內(nèi)皮表面積通過促進(jìn)氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)傳遞以及代謝產(chǎn)物的清除來維持心肌內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，保障心肌功能正常[34]。大量的證據(jù)表明糖尿病患者心肌微血管功能明顯減弱[40, 41]，心肌微血管功能紊亂是心臟猝死的獨(dú)立預(yù)測因子，與糖尿病患者心臟功能障礙的發(fā)展密切相關(guān)[42, 43]。微血管功能紊亂在糖尿病早期時即有發(fā)生，甚至在糖尿病前期也可以檢測到[44]。尿蛋白的出現(xiàn)反映心血管系統(tǒng)發(fā)生了廣泛損傷[45]。對糖尿病患者心肌微血管功能與尿蛋白關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，無蛋白尿的糖尿病患者心肌血流儲備與正常對照者之間無明顯差異，但是尿蛋白陽性的糖尿病患者心肌血流儲備明顯降低，且隨著尿蛋白排泄量的增加，心肌血流儲備逐漸降低[45-47]。高血壓患者冠脈微血管阻力指數(shù)明顯升高，其與微量尿蛋白呈正相關(guān)；微血管舒張與心血管事件發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，且微量尿蛋白的出現(xiàn)使這種相關(guān)性更加明顯[48]。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，尿蛋白與糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和心血管病變存在明確的相關(guān)性，其可作為這些并發(fā)癥發(fā)生的早期預(yù)警指標(biāo)和糖尿病進(jìn)行性發(fā)展的無創(chuàng)觀測指標(biāo)。因此，對糖尿病患者進(jìn)行早期、動態(tài)的尿蛋白檢測對糖尿病腎病，糖尿病視網(wǎng)膜病變具有重要的臨床應(yīng)用價值。

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