急性冠脈綜合征與部分炎性因子的關(guān)系

榮 媛 張黎軍

急性冠脈綜合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定型心絞痛。主要病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和不穩(wěn)定斑塊的破潰和侵蝕。ACS的重要病理機(jī)制包括炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)對(duì)血管的損傷作用可能會(huì)進(jìn)一步加重這些病理改變，造成機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)失衡而處于血栓前狀態(tài)甚至血栓形成，進(jìn)而發(fā)生再狹窄[1，2]。大量臨床研究表明,利用炎癥反應(yīng)、血栓形成和斑塊穩(wěn)定性生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)和評(píng)估ACS的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后以及PCI術(shù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)，有重要理論意義和治療作用。本文側(cè)重部分炎性因子的作用及與ACS的關(guān)系，為ACS的預(yù)防、評(píng)估和治療提供參考。

1 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(Neutrophil and Lymphocyte Ratio， NLR)

NLR與ACS患者的死亡率、危險(xiǎn)分層、預(yù)后及PCI術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)和長期死亡率相關(guān)，是心血管疾病死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3，4]。較早的研究發(fā)現(xiàn)，NLR對(duì)數(shù)值的增加可能與PCI患者長期死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而較高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐水平，較低的左室射血分?jǐn)?shù)往往更有可能出現(xiàn)急性心肌梗死和心源性休克[5]。NLR對(duì)ACS的作用包括：(1)NLR可以通過炎癥和氧化應(yīng)激機(jī)制參與ACS的發(fā)生發(fā)展過程。中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)氧化因子和凝血因子的釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和血小板聚集，淋巴細(xì)胞數(shù)量變化可反映機(jī)體在病理生理狀態(tài)下免疫功能的變化[3]。ACS發(fā)生時(shí)血管內(nèi)皮損傷和血小板聚集引起中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和淋巴細(xì)胞的消耗增加，使得NLR升高。較高的中性粒細(xì)胞提示機(jī)體正在進(jìn)行破壞性非特異性炎癥反應(yīng)，而較低的淋巴細(xì)胞則表示當(dāng)下機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)不足[6]。因此，NLR升高可能反映ACS過程中機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫保護(hù)之間的相互作用。(2)NLR也是反映自主神經(jīng)平衡的指標(biāo)。自主神經(jīng)參與ACS的發(fā)生過程，如交感神經(jīng)過度興奮可能誘導(dǎo)ACS發(fā)作及其發(fā)作時(shí)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。自主神經(jīng)可影響人體白細(xì)胞分布，由于粒細(xì)胞具有腎上腺素能受體，刺激交感神經(jīng)可引起其數(shù)量和功能變化，而淋巴細(xì)胞具有膽堿能受體，刺激副交感神經(jīng)可引起其數(shù)量和功能變化[4]。交感神經(jīng)的活動(dòng)性增加及機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)是ACS的誘因，并且容易導(dǎo)致斑塊破裂出血及血栓形成[7]。因此ACS斑塊破裂出血和血栓形成時(shí)往往伴有較高的NLR值。(3)NLR作為全身炎癥標(biāo)志物，對(duì)ACS并不具有較高的特異性，因此可能并不能獨(dú)立預(yù)測(cè)ACS。有研究對(duì)穩(wěn)定性心血管疾病患者隨訪了3年后發(fā)現(xiàn)，較高的NLR和C-反應(yīng)蛋白(CRP)與非致死性心肌梗死率的增加相關(guān)，相較于沒有血栓形成的急性心肌梗死患者，有血栓形成患者的CRP和NLR明顯升高[8]；PCI術(shù)后再狹窄患者NLR與CRP水平呈正相關(guān)[9]。表明NLR的升高往往同時(shí)伴有急性炎癥反應(yīng)產(chǎn)物CRP的升高，提示聯(lián)合NLR和CRP檢測(cè)有可能對(duì)ACS或/和血栓形成有一定的預(yù)測(cè)作用。

2 血小板/淋巴細(xì)胞比率(Platelet and Lymphocyte Ratio，PLR)

血小板和淋巴細(xì)胞亦參與ACS的發(fā)生發(fā)展過程，PLR水平變化可以反映斑塊的炎癥反應(yīng)和斑塊的穩(wěn)定性[10]，也被認(rèn)為與ACS患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度及復(fù)雜性顯著相關(guān)，并且是ACS患者長期死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。此外，PLR也被作為PCI患者術(shù)后全因死亡率以及主要心血管事件發(fā)生率的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[12]。PLR對(duì)ACS的作用：(1)血小板主要通過聚集反應(yīng)和炎癥反應(yīng)參與到ACS過程中，不穩(wěn)定斑塊損傷或破裂后，血小板通過P-選擇素、P-選擇素糖蛋白配體-1(PSGL-1)和整合素完成在內(nèi)皮細(xì)胞上的接觸、滾動(dòng)和黏附，最終實(shí)現(xiàn)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的活化，活化的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板可以表達(dá)或分泌趨化因子，將白細(xì)胞招募到血管壁上，實(shí)現(xiàn)血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的結(jié)合，繼而誘導(dǎo)單核細(xì)胞發(fā)生黏附和遷移，增加氧自由基水平和分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，造成心肌細(xì)胞損傷和壞死[13]，進(jìn)而引發(fā)ACS。(2)淋巴細(xì)胞數(shù)量變化不僅反映ACS患者機(jī)體損傷后生理狀態(tài)的改變，也反映機(jī)體在ACS過程中的免疫保護(hù)程度。因此，PLR是機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)相互作用的動(dòng)態(tài)觀察指標(biāo)。(3)PLR和CRP對(duì)ACS具有協(xié)同作用。血小板是與ACS發(fā)生過程中炎癥和血栓形成緊密相關(guān)的血液成分指標(biāo)，CRP作為炎癥因子可能參與斑塊形成、破裂、脫落過程及直接反映斑塊的穩(wěn)定性[14，15]，已有研究發(fā)現(xiàn)最大血小板聚集率和高敏CRP(hs-CRP)的升高可能預(yù)警斑塊的不穩(wěn)定[16]，而不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)一步損傷和破裂則會(huì)導(dǎo)致ACS。因此，結(jié)合血小板和CRP這兩個(gè)指標(biāo)的改變或可早期發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊，并積極干預(yù)以預(yù)防ACS的發(fā)生。

3 脂蛋白-磷脂酶A2(Lipoprotein-Phospholipase A2，LP-PLA2)

LP-PLA2是反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的指標(biāo)，不僅與薄纖維帽斑塊的形成獨(dú)立相關(guān),對(duì)診斷由炎性巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞產(chǎn)生的局部血管炎癥也有較高的特異性[17，18]。這種對(duì)不穩(wěn)定斑塊和局部血管炎癥的高特異性有助于ACS的早期預(yù)防以及ACS后再狹窄的預(yù)防。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性期ACS患者血清LP-PLA2水平升高程度遠(yuǎn)高于慢性期和健康對(duì)照組。因而認(rèn)為LP-PLA2可作為ACS患者早期診斷的靈敏指標(biāo)，抑或首選指標(biāo)[19]。還有研究報(bào)道，LP-PLA2的增加可獨(dú)立預(yù)測(cè)ACS患者的心血管結(jié)局，而且預(yù)測(cè)能力不受肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶的影響[20]。LP-PLA2對(duì)局部不穩(wěn)定斑塊的高度特異性作用成為臨床干預(yù)ACS進(jìn)展的靶點(diǎn)，但目前的有關(guān)報(bào)道卻發(fā)現(xiàn)以LP-PLA2為靶點(diǎn)的藥物治療并不能明顯改善疾病的結(jié)局和預(yù)后，如LP-PLA2選擇性口服抑制劑Darapladib即未能顯著降低患者心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)這些主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[21]。此外，LP-PLA2中PLA2G7基因V279F功能表達(dá)缺失與變異所致LP-PLA2活性下降與ACS等心血管疾病也沒有因果效應(yīng)[22]。 LP-PLA2誘導(dǎo)斑塊不穩(wěn)定，并且主要作用在晚期易損斑塊纖維帽破裂的原因在于LP-PLA2與斑塊壞死核心和晚期易破裂斑塊纖維帽中的巨噬細(xì)胞共定位并高度表達(dá)[23]，同時(shí)，LP-PLA2能夠在修飾的低密度脂蛋白上裂解氧化磷脂酰膽堿[18]，然后產(chǎn)生促炎介質(zhì)溶血磷脂酰膽堿和氧化游離脂肪酸，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和易損斑塊的形成[22]。LP-PLA2和CRP在ACS的早期診斷和預(yù)后評(píng)估中具有協(xié)同作用，二者聯(lián)合不僅可能提高對(duì)ACS的診斷價(jià)值，而且還能提高對(duì)易損斑塊識(shí)別的特異性和敏感性[17]。

4 紅細(xì)胞分布寬度(Red Blood Cell Distribution Width，RDW)

RDW可以反映紅細(xì)胞生成受損和異常[24]，臨床上主要用于貧血的鑒別診斷。RDW的計(jì)算公式為(紅細(xì)胞體積的標(biāo)準(zhǔn)差/平均紅細(xì)胞體積)×100%。影響RDW的因素有端粒長度的縮短、炎癥、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)不良、血脂異常、高血壓以及紅細(xì)胞生成素(EPO)的功能改變[25]。ACS所致全身性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激通過影響紅細(xì)胞的生成和細(xì)胞攜氧能力下降，可能增加ACS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，即使接受冠狀動(dòng)脈治療后，較高的RDW也與患者6個(gè)月死亡率相關(guān)[25]。有研究表明，RDW是急性心肌梗死發(fā)病率和死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)，在不伴有心力衰竭的前提下，不論是陳舊性心肌梗死還是新發(fā)心肌梗死，RDW的增加均與患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)存在分級(jí)、獨(dú)立的關(guān)系[26]；還有研究者在對(duì)患者出入院時(shí)RDW值的比較后提出將RDW作為急性心肌梗死患者不良臨床結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)態(tài)標(biāo)志[27]。ACS患者RDW增加的機(jī)制可能包括：(1)通過ACS發(fā)生過程中產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激造成骨髓抑制、紅細(xì)胞生成素減少和鐵的生物利用度降低，以及增加紅細(xì)胞生成素抵抗及促紅細(xì)胞凋亡[26]途徑，導(dǎo)致未成熟紅細(xì)胞提前進(jìn)入外周血循環(huán)，進(jìn)而出現(xiàn)RDW值增加。(2)通過神經(jīng)-體液因素影響(EPO)來影響紅細(xì)胞生成。急性心肌梗死患者普遍存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，從而使其血清水平升高，其中血管緊張素Ⅱ既可通過血管緊張素Ⅱ受體1α(AT1α)來調(diào)節(jié)腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素水平，同時(shí)也可以通過直接刺激紅系祖細(xì)胞生成來影響紅細(xì)胞成熟[27]，導(dǎo)致RDW增加。傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物CRP也會(huì)影響紅細(xì)胞的生成，從而引起RDW的改變，二者呈正相關(guān)，共同反映心肌損傷的嚴(yán)重程度[28,29]。但也存在對(duì)CRP和RDW相關(guān)性相矛盾的觀點(diǎn)，如有研究認(rèn)為二者不是線性關(guān)系，甚至認(rèn)為慢性炎癥可能并不是引起RDW改變的最主要原因[30]；還有研究者對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)只有更高水平的RDW與CRP存在相關(guān)[26]。

5 小 結(jié)

本綜述論述了NLR、PLR、LP-PLA2、RDW和CRP這些與ACS相關(guān)的生物標(biāo)志物，從另一角度解讀了炎癥反應(yīng)對(duì)ACS的影響，同時(shí)展現(xiàn)了獲取這些指標(biāo)數(shù)據(jù)僅需進(jìn)行常規(guī)血液分析或計(jì)算其參數(shù)比值，既廉價(jià)又便捷的優(yōu)勢(shì)，其中 LP-PLA2對(duì)不穩(wěn)定斑塊的特異性以及對(duì)ACS的早期診斷價(jià)值較高。而NLR、PLR、RDW和CRP多反映全身炎癥狀態(tài)，對(duì)局部血管炎癥和不穩(wěn)定斑塊的特異性不高，對(duì)ACS的早期診斷可能沒有太大的價(jià)值。對(duì)于上述指標(biāo)在ACS發(fā)生發(fā)展及預(yù)后中是否具有其它的作用，尚需進(jìn)一步研究探討。

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