乳腺癌新輔助化療后ER、PR、Her-2及Ki67 表達的變化情況

范俊杰，張普，章紅姣

1982 年弗瑞首次提出了乳腺癌新輔助化療（NAC），指患者進行放療治療或者手術(shù)治療前先進行化療治療，是降低惡性腫瘤分期及手術(shù)難度的一種全身治療手段[1-2]。NAC 已經(jīng)是局部晚期乳腺癌患者標準療法，它最開始的用途是使患者腫瘤細胞體積變小以方便進行手術(shù)，而隨著NAC 在臨床的普遍使用，已逐漸成了治療早期乳腺癌新趨勢[3]。近年來，伴隨乳腺癌分子生物學(xué)不斷研究，發(fā)現(xiàn)NAC 后Ki67、性激素受體（PR、ER）及人表皮生長因子（HER-2）表達會出現(xiàn)改變，進而造成分子分型出現(xiàn)變化，影響患者后續(xù)治療[4]。因此，本文通過分析乳腺癌新輔助化療后ER、PR、Her2 和Ki67 表達改變情況，為臨床提供借鑒，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：（1）乳腺癌確診，術(shù)后病理和穿刺病理都進行免疫組化檢測，包含Ki-67、HER-2、PR 及ER 等；（2）臨床和病理資料齊全，包含治療前腫塊大小、年齡、組織分級、病理類型等；（3）新輔助化療方案主要為蒽環(huán)類，包含CEF、AC 及CAF 等，或者紫衫類結(jié)合蒽環(huán)類化療，如TA（E）C、A（E）T 等；（4）NAC 之前沒有進行過內(nèi)分泌治療、放療及局部切除手術(shù)等；（5）手術(shù)以后依據(jù)患者病情進行內(nèi)分泌治療、放療及化療，NAC之前腋窩淋巴結(jié)為陽性、腫塊＞5 cm 及保乳手術(shù)后進行放療，PR 或者ER 為陽性者依據(jù)其月經(jīng)情況進行內(nèi)分泌治療，其中絕經(jīng)者服用芳香化酶抑制劑、沒有絕經(jīng)者服用三苯氧胺。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤，包含對側(cè)乳房乳腺癌；（2）NAC 前已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者；（3）NAC 前已經(jīng)進行內(nèi)分泌治療、放療及局部切除手術(shù)者。

1.2 一般資料 收集2015 年2 月至2018 年2 月于杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院行NAC 的乳腺癌患者198 例。年齡28～76 歲，平均（46.2±6.2）歲；已絕經(jīng)52 例，未絕經(jīng)146 例；TNM分期Ⅱ期81 例，Ⅲ期117 例。患者均進行2～6 個周期的NAC，后行手術(shù)治療。術(shù)后病理顯示浸潤性導(dǎo)管癌151 例，其他類型47 例。組織分級Ⅰ級34例，Ⅱ級104例，Ⅲ級60例。

1.3 方法（1）PR 及ER，依據(jù)ASCO/CAP 指南（2010 年）PR 及ER 陽性為腫瘤細胞核的陽性細胞高于1%，反之為陰性。強陽性（3+）的細胞染色高于50%，中等陽性（2+）的細胞染色在26%～50%，陽性（+）的細胞染色在1%～25%。（2）HER-2，強陽性（3+）為所有細胞膜都有高強度的著色腫瘤細胞數(shù)高于10%；中等陽性（2+）為腫瘤細胞表征強細胞染色數(shù)≤10%，需行FISH，其基因拷貝數(shù)擴增高于2.2是陽性，或腫瘤細胞表征為弱、中等強度或者不完整細胞膜染色數(shù)＞10%；陽性（+）部分著色細胞膜腫瘤細胞高于10%，或者腫瘤細胞膜難以察覺或者著色較淡；陰性（—）低于10%腫瘤細胞膜著色或者沒有看到腫瘤細胞著色。（3）Ki-67，強陽性（3+）陽性細胞高于50%，中等陽性（2+）陽性細胞在26%～50%，弱陽性（+）陽性細胞在10%～25%，陰性（—）低于10%腫瘤細胞膜著色或者沒有細胞著色。+～3+判定為陽性，反之則為陰性。

1.4 隨訪 隨訪截止時間為2021 年2月，隨訪方式為電話、住院及門診隨訪。終點時間指局部區(qū)域性復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移（腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移等）和病死；局部區(qū)域性復(fù)發(fā)指病理活檢或者影像學(xué)診斷是區(qū)域淋巴結(jié)、患側(cè)胸壁和患側(cè)乳腺復(fù)發(fā)，遠處轉(zhuǎn)移指病理或者影像診斷是遠處轉(zhuǎn)移。無疾病生存時間（DFS）為手術(shù)后至首次發(fā)生復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移時間。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料采用檢驗或Fisher’s 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAC 前后PR、ER 表達變化比較NAC 前PR 陽性124 例、陰性74 例，NAC后PR陽性132例、陰性66例；NAC前ER 陽性109 例、陰性89 例，NAC 后陽性105 例、陰性93 例。NAC 前后PR、ER 表達變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（=1.904、1.053，均P＞0.05）。

2.2 NAC 前后HER-2、Ki-67 表達變化比較 NAC 前HER-2 陽性69 例、陰性129 例，NAC后HER-2 陽性75 例，陰性123 例。NAC 前后HER-2 表達變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=1.064，P＞0.05）；NAC 前Ki-67 陽性139 例、陰性59 例，NAC 后Ki-67 陽性118 例、陰性80 例，NAC 前后Ki-67 表達變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=10.278，P＜0.05）。

2.3 預(yù)后狀況 失訪13 例，隨訪率93.43%，平均隨訪時間（28.19±10.83）個月。隨訪期間有44 例（23.78%）出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，其中腦轉(zhuǎn)移6 例，胸壁復(fù)發(fā)9例，骨轉(zhuǎn)移8 例，肺轉(zhuǎn)移6 例，肝轉(zhuǎn)移15例。20 例（10.81%）因腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)而死亡。185 例3 年生存率89.19%。

3 討論

乳腺癌治療方法已經(jīng)由單一手術(shù)治療轉(zhuǎn)變成多學(xué)科綜合治療，目前主要是以手術(shù)為主，并結(jié)合生物、內(nèi)分泌治療及放、化療等[5-6]。另外，隨著乳腺癌相關(guān)診療指南規(guī)范，NAC 廣泛使用，使原本無法進行手術(shù)患者得到了手術(shù)機會[7]。PR、ER 作為性激素受體存在于乳腺上皮細胞，為甾體類激素受體。多數(shù)乳腺癌患者體內(nèi)腫瘤內(nèi)都能夠檢測性激素受體，此類腫瘤是激素依賴性腫瘤，對于相關(guān)激素治療較敏感。檢測PR、ER 表達狀況可對患者內(nèi)分泌療效進行預(yù)測，評估其預(yù)后情況[8-10]。

本研究結(jié)果顯示，NAC前后腫瘤組織內(nèi)PR、ER狀態(tài)出現(xiàn)了改變，但臨床對于NAC前后患者腫瘤組織內(nèi)PR、ER狀況變化仍存在較大爭議。國內(nèi)相關(guān)學(xué)者對93 例乳腺癌NAC 前后患者HER-2、ER、Ki-67 及PR 表達狀況研究顯示，NAC 后患者HER-2、ER、Ki-67 及PR 較治療前都出現(xiàn)不同程度變化，但僅有ER表達變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義[11-12]。也有部分學(xué)者持相反意見，Piper 等[13]研究顯示，NAC 治療前后患者腫瘤組織內(nèi)PR、ER 改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HER-2 為人類染色體17q21，能夠編碼分子量185kD 跨膜蛋白，健康人乳腺細胞內(nèi)HER-2 為低表達或者不表達，但乳腺癌患者細胞內(nèi)其表達率可上升30%左右。HER-2 表達和腫瘤細胞增殖分化及患者預(yù)后有聯(lián)系，它在細胞生長因子的信號傳導(dǎo)路徑內(nèi)有重要影響[14]。本研究結(jié)果顯示，NAC 前后HER-2 表達變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Symmans 等[15]研究顯示，患者進行NAC 后其HER-2 增殖情況沒有變化，這說明NAC 對于患者HER-2 表達沒有影響，本研究結(jié)果與之一致。Ki-67 為有增殖活性細胞核內(nèi)表達核抗原，它可以當(dāng)做判別患者腫瘤程度、進展和預(yù)后獨立病理標記。Ki-67 表達量越高，則腫瘤細胞活性越大，患者越容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移與侵襲。本研究顯示，NAC前后Ki-67 表達變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Gahlaut 等[16]研究基本一致。

綜上所述，NAC前后患者腫瘤組織內(nèi)HER-2、PR 及ER 表達無差異，NAC可改變腫瘤組織內(nèi)Ki67 基因表達量。