利尿劑在心衰患者中的合理應(yīng)用

曹雪濱，張龍飛

（中國(guó)人民解放軍第252醫(yī)院心血管內(nèi)科（北京軍區(qū)心血管病研究所），河北 保定 071000）

?專題·心力衰竭相關(guān)疾病的診治進(jìn)展?

利尿劑在心衰患者中的合理應(yīng)用

曹雪濱，張龍飛

（中國(guó)人民解放軍第252醫(yī)院心血管內(nèi)科（北京軍區(qū)心血管病研究所），河北 保定 071000）

利尿劑；心力衰竭；應(yīng)用

心力衰竭是指心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征。目前能夠改善心衰患者預(yù)后的藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等。但是，利尿劑從20世紀(jì)40年代開始應(yīng)用于心衰的治療，至今仍是有效控制及充分消除液體潴留的首選藥物，臨床上合理的使用利尿劑是聯(lián)合其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。

1 利尿劑在急性心衰中的應(yīng)用

急性心力衰竭是指心衰癥狀和體征突然發(fā)作或惡化，需要醫(yī)療處置或住院治療、危及生命的緊急情況。無論是2012年ESC心力衰竭指南[1]還是2014年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南[2]，對(duì)于急性心衰伴有體循環(huán)和（或）肺循環(huán)淤血以及容量負(fù)荷（前負(fù)荷）過重的患者，都推薦盡早使用襻利尿劑，可以迅速減少有效循環(huán)血量，降低肺毛細(xì)血管楔壓，減輕心臟容量負(fù)荷（前負(fù)荷），改善患者的臨床癥狀。在襻利尿劑的使用過程中需密切監(jiān)測(cè)尿量，并根據(jù)患者尿量情況以及癥狀的改善情況調(diào)整劑量，美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)指南推薦襻利尿劑的用量以能夠改善患者臨床癥狀的最小量為準(zhǔn)[3]。但是近期的利尿劑優(yōu)化治療評(píng)估（Diuretic Optimization Strategies Evaluation，DOSE）研究指出，大劑量（入院前常規(guī)口服量的2.5倍）襻利尿劑組患者較小劑量（等同于日常口服量）組相比，能夠顯著改善急性失代償性心衰患者胸悶、發(fā)憋等臨床癥狀，同時(shí)患者客觀的體重、尿量、NT-proBNP等心衰監(jiān)測(cè)指標(biāo)也較小劑量組顯著下降，但同時(shí)會(huì)出現(xiàn)更多的一過性腎功能不全[4]。

2 利尿劑在慢性心衰中的應(yīng)用

各種慢性心力衰竭診斷與治療指南中均指出，利尿劑是能夠充分控制心衰患者液體潴留的唯一藥物，有液體潴留證據(jù)的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑[2]，它不僅能夠在短時(shí)間內(nèi)緩解心力衰竭癥狀，而且是ACEI、ARB以及β-受體阻滯劑等藥物的作用基礎(chǔ)。

在慢性心衰中的治療中首選襻利尿劑，噻嗪類利尿劑以及螺內(nèi)酯等保鉀利尿劑僅作為襻利尿劑的輔助藥物。利尿劑的使用往往從小劑量開始，并逐漸加量至合適劑量，每天使用劑量應(yīng)以每日體重減輕0.5～1.0 kg為宜。襻利尿劑有較好的量效關(guān)系，劑量往往不受限制，但是要注意其每日使用的最大劑量，當(dāng)患者已被給予了最大劑量或接近最大劑量的襻利尿劑，仍不能取得良好利尿效果時(shí)，可以考慮給予兩類利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，如增加一種作用于近端腎小管或者遠(yuǎn)曲小管的利尿劑（噻嗪類或其同類），效果較好[5]。

經(jīng)利尿治療心力衰竭患者病情得到有效控制后（如肺部啰音消失、雙下肢及其他部位水腫消退、體重相對(duì)恒定），需要減少利尿劑的用量，直至減至最小有效劑量后長(zhǎng)期服用。在長(zhǎng)期維持期間，需要根據(jù)患者液體潴留的情況隨時(shí)調(diào)整利尿劑劑量，如體重增加超過0.5 kg/d，則可能要增加利尿劑的劑量，特別是在1～3天內(nèi)體重增加2 kg時(shí)。此外，尿量的變化也能夠直觀的反映利尿劑的治療效果，慢性心衰患者需要記錄出入量，尤其是在利尿劑應(yīng)用的早期，嚴(yán)格控制其每日液體的攝入量低于排出量。在利尿劑的使用過程中，其不良反映的監(jiān)測(cè)也十分重要，包括低血容量、電解質(zhì)紊亂、腎功能異常等。

3 利尿劑抵抗的處理策略

心力衰竭患者在應(yīng)用利尿劑時(shí)，即使用到足量仍無法達(dá)到理想的利尿效果，水鈉潴留的現(xiàn)象不能被消除，被稱為利尿劑抵抗[6]，臨床上一般足量利尿劑是指呋塞米＞80 mg/d、托拉塞米＞40 mg/d、布美他尼＞2 mg/d。利尿劑抵抗的出現(xiàn)與心衰患者的總死亡率呈正相關(guān)，是判斷心衰預(yù)后的重要因素[7]。臨床上利尿劑抵抗的處理策略包括以下幾點(diǎn)。

3.1 限制鈉、水的攝入

（1）限鈉：慢性心衰穩(wěn)定期限制鈉攝入不一定獲益，有研究顯示正常的鈉鹽飲食配合適度的限水要比低鹽飲食的利尿效果更好，可以降低心衰患者的血漿腎素活性和BNP水平，從而降低患者的再入院率[8]。但是對(duì)于心衰急性期患者需注意鈉鹽的攝入，其中輕度心衰患者鈉鹽的攝入應(yīng)控制在2～3 g/d，中重度心衰患者不應(yīng)超過2 g[2]。（2）限水：嚴(yán)重低鈉血癥（血鈉＜130 mmol/L）者，液體攝入量不應(yīng)超過2 L/d。

3.2 提高血漿滲透壓

（1）靜脈輸入白蛋白：聯(lián)合應(yīng)用呋塞米和輸入白蛋白可有效增加尿量和尿鈉的排出，但是這種利尿效果一般僅持續(xù)24 h。（2）聯(lián)合應(yīng)用呋塞米及甘露醇靜脈滴注：起始量為250 mL的20%甘露醇聯(lián)合呋塞米100 mg，靜脈滴注，可使尿量達(dá)到30 ml/h以上，必要時(shí)可加倍劑量。（3）靜脈輸注高張鹽水：給予1.4%～4.6%的高滲鹽水150 mL+呋塞米250 mg，靜脈滴注，2次/d。根據(jù)患者血鈉濃度＜125 mmol/L、125～135 mmol/L、＞135 mmol/L，相對(duì)應(yīng)的高滲鹽水濃度為4.6%、3.5%、1.4～2.4%。

3.3 避免非甾體類抗炎藥

非甾體抗炎藥，如阿司匹林抑制前列腺素的合成，可減少腎臟血流量，從而降低利尿劑在腎小管中的濃度。臨床上進(jìn)行抗血小板治療的患者應(yīng)減少阿司匹林的劑量或者應(yīng)用氯吡格雷來替代。

3.4 增加利尿劑用量

慢性心衰患者長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑，對(duì)其藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)都會(huì)有一定的影響，增加利尿劑的用量可以代償藥效的不足，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能及電解質(zhì)。在增加利尿劑用量時(shí)，通常不是增加其使用頻次，而是增加單次使用劑量。如患者通常使用呋塞米40 mg，1次/d利尿效果不佳時(shí)，使用40 m g，2次/d通常也不會(huì)有更好的效果，而是應(yīng)加量至80 mg，1次/d。

3.5 改變利尿劑的應(yīng)用方式

一般襻利尿劑的作用時(shí)間比較短，間斷性的給藥會(huì)導(dǎo)致利尿治療期間水鈉潴留反彈，加重利尿劑抵抗，而持續(xù)靜脈點(diǎn)滴可在腎小管的作用位點(diǎn)保持持續(xù)有效濃度的利尿劑，從而增強(qiáng)利尿效果，呋塞米持續(xù)靜脈點(diǎn)滴的劑量為0.1～0.75 mg/kg/h。

3.6 多種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合噻嗪類利尿劑是臨床常用的治療方案，可在遠(yuǎn)端小管阻斷鈉的重吸收，即使是合并慢性腎功能衰竭的患者，噻嗪類藥物也能夠增強(qiáng)襻利尿劑的利尿效果，其聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)，能夠明顯改善利尿劑抵抗，甚至縮短住院天數(shù)，減少再入院率[9]。臨床上常用的噻嗪類利尿藥物包括：氫氯噻嗪（25～100 mg/d）、氯噻酮（5 0 0～1 0 0 0 m g/d）、美托拉宗（2.5～10 mg/d），但是這種利尿劑的應(yīng)用方案應(yīng)該對(duì)患者的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的電解質(zhì)和腎功能。（2）聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑：襻利尿劑可激活RAAS，加劇繼發(fā)性醛固酮增多癥，而大劑量醛固酮 受體拮抗劑可抑制潴鈉增強(qiáng)利尿效果。臨床常用藥物有螺內(nèi)酯（100～200 mg/d）、阿米洛利（5～10 mg/d）。

3.7 聯(lián)合小劑量多巴胺

小劑量多巴胺（2～10 μg/kg/min）可興奮腎臟血管的多巴胺受體以及心肌β1受體，從而起到擴(kuò)張血管、增加腎臟血流量的作用[10]，尤其適合心臟左室收縮功能降低而導(dǎo)致血壓偏低的心衰患者。需要注意的是小劑量多巴胺靜脈輸注聯(lián)合呋塞米靜脈輸注的利尿效果要優(yōu)于小劑量多巴胺靜脈輸注聯(lián)合口服呋塞米。

3.8 聯(lián)合重組人腦利鈉肽（rhBNP）

重組人腦利鈉肽（rhBNP）對(duì)心力衰竭治療的作用機(jī)制有很多，其中包括降低肺動(dòng)脈楔壓、降低外周循環(huán)的阻力、抑制腎小管的重吸收、增加腎小球?yàn)V過率、抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)等，聯(lián)合襻利尿劑使用時(shí)，可以迅速緩解心衰癥狀、增加尿量[11]。臨床上常用的使用方法為負(fù)荷劑量1.5～2 μg/kg靜脈推注，繼以0.01 μg/kg/min靜脈滴注，一般療程為3天。

3.9 超濾

外周靜脈-靜脈超濾可以快速的清除更多的容量負(fù)荷和鈉鹽，促進(jìn)利尿、利鈉并使患者恢復(fù)對(duì)利尿劑的敏感性，適用于以下幾種情況：（1）高容量負(fù)荷（前負(fù)荷）如肺水腫或者嚴(yán)重的外周組織水腫，并且對(duì)襻利尿劑以及噻嗪類利尿劑抵抗；（2）嚴(yán)重低鈉血癥（血鈉＜110 mmol/L）且有相應(yīng)的臨床癥狀如神志障礙、肌張力減退、腱反射減弱或消失、嘔吐以及肺水腫；（3）腎功能進(jìn)行性減退，血肌酐＞500 μmol/L或符合急性血液透析指征的其他情況。但是對(duì)于靜脈通路不佳、血液高凝狀態(tài)、低血壓、晚期腎疾病、心源性休克和那些需要正性肌力藥物維持的患者，一般不適用于超濾治療。

4 新型利尿劑的臨床應(yīng)用

托伐普坦是一種新型的非肽類選擇性血管加壓素（AVP）V2受體拮抗劑，作用機(jī)制是通過抑制血管加壓素與腎臟集合管V2受體相結(jié)合，來抑制集合管對(duì)水的重吸收，發(fā)揮利尿作用，特點(diǎn)是排水不排鈉，在指南中被推薦用于常規(guī)利尿劑（襻利尿劑、噻嗪類利尿劑等）療效較差、合并低鈉血癥或者有腎功能不全的心衰患者，可明顯改善水鈉潴留的相關(guān)癥狀。EVEREST研究結(jié)果顯示，托伐普坦能夠迅速降低體重，同時(shí)避免腎功能不全，對(duì)患者長(zhǎng)期病死率和心衰相關(guān)患病率均沒有不良影響。對(duì)心衰合并低鈉血癥的患者（Ⅱb類推薦，B級(jí)證據(jù)）可降低心血管死亡率[12]。在臨床中，一般從口服7.5～15 mg/d開始，療效欠佳者可逐漸加量至30 mg/d。

綜上所述，雖然利尿劑沒有被證實(shí)能夠改善心衰的病死率，甚至有曾有研究提示襻利尿劑有增加心力衰竭患者住院率與病死率的風(fēng)險(xiǎn)[13]，但它仍然是心衰患者的主要治療措施，可以快速改善癥狀，減輕肺水腫和周圍水腫，充分控制液體潴留。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用ACEI、ARB以及β-受體阻滯劑等藥物，改善心衰患者的預(yù)后。相信隨著人們對(duì)利尿劑的認(rèn)識(shí)更加深入以及新型利尿劑的廣泛應(yīng)用，這一心衰治療中的基石藥物會(huì)發(fā)揮出更大的作用。

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