與炎癥性腸病相關(guān)的焦慮和抑郁及其干預(yù)*

凌方梅 李俊蓉 陳翌東 徐明旸 朱良如

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(430022)

炎癥性腸病(IBD)分為潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，近年來其治療手段不斷更新。與健康人相比，IBD患者面臨著更高的心理障礙風險[1]。近年研究[2]表明，心理障礙可能對IBD的發(fā)生、發(fā)展造成影響。IBD與焦慮、抑郁等心理障礙有關(guān)，兩者的作用是雙向的，即IBD在促進焦慮、抑郁發(fā)生的同時，焦慮和抑郁亦對IBD進展產(chǎn)生了影響[3]。研究[4]指出，啟動心理治療措施不僅對減輕IBD癥狀有益，亦可降低焦慮和抑郁水平，提升患者生活質(zhì)量。然而，目前針對IBD患者心理障礙的治療缺乏統(tǒng)一的共識和指南指導，部分臨床醫(yī)師的認識亦不足。本文就與IBD相關(guān)的焦慮和抑郁及其干預(yù)作一綜述。

一、焦慮、抑郁與IBD的關(guān)系

1.IBD相關(guān)焦慮和抑郁的比例：IBD患者合并焦慮、抑郁在臨床中普遍存在，且與不良結(jié)局相關(guān)[5]。關(guān)于IBD合并焦慮、抑郁的比例，各研究稍有出入。李亞妮等[6]從358例IBD患者中統(tǒng)計得出該群體出現(xiàn)焦慮和抑郁的比例分別為19.6%和27.4%。最近國外一項納入77項研究的系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，IBD患者出現(xiàn)焦慮和抑郁癥狀的比例分別為32.1%和25.2%。處于疾病活動期患者的焦慮和抑郁癥狀發(fā)生的比例可高達57.6%和38.9%，而緩解期為38.1%和24.2%[7]。在病情較為復(fù)雜的IBD患者中，如炎癥活動明顯、存在營養(yǎng)或外科問題，其發(fā)生焦慮和抑郁的比例更高[8]。因此，在規(guī)范臨床診療章程的同時，建議臨床醫(yī)師把握不同患者群體的心理特征，針對性進行心理篩查，向個體化治療靠攏。病情復(fù)雜、疾病活動、有手術(shù)史[5]、女性[7]、CD[7]、吸煙[5]人群或許更容易形成心理障礙。

2.焦慮、抑郁參與IBD疾病發(fā)展：心理障礙是否為誘發(fā)IBD發(fā)生的危險因素目前尚缺乏足夠的證據(jù)支持。近來，Blackwell等[9]的研究顯示，早在確診前9年，IBD患者抑郁的患病率即高于對照組。另一項研究[10]亦發(fā)現(xiàn)，IBD患者在診斷前5年的抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病率較對照組升高。對于有終生焦慮或情緒障礙的IBD群體，其呈現(xiàn)出確診年齡年輕化的趨勢，且其中79%的患者在確診前2年發(fā)作過焦慮癥，54%發(fā)作過抑郁癥[11]。上述研究說明在部分合并心理障礙的IBD患者中，精神障礙的出現(xiàn)早于IBD疾病的首次活動，使IBD的確診趨于更早的年齡階段。

一項納入152 461名女性人群的前瞻性研究[12]顯示，近期出現(xiàn)抑郁癥狀的女性，其CD的患病風險增加，提示抑郁可能為促進女性CD發(fā)展的因素之一。另一項研究[13]對403 665例抑郁癥患者進行為期約6.7年的隨訪，結(jié)果顯示抑郁癥組在隨訪期間發(fā)展為CD和UC的比例為0.05%和0.13%，而對照組僅為0.03%和0.09%(P<0.000 1)。相對于非抑郁人群，抑郁者發(fā)生CD和UC的風險分別增加了67%和41%，使用抗抑郁藥物對發(fā)展為IBD有選擇性保護作用，尤其是UC。說明部分患者首次在胃腸科就診前便已有心理情緒改變，并且誘導疾病惡化，使用心理相關(guān)藥物干預(yù)可影響疾病發(fā)生。此外，不健康心理可促進IBD臨床活動。伴有中重度抑郁的UC和CD患者發(fā)展為中重度疾病活動度的比例分別無或輕度抑郁UC和CD的3.2倍、2.2倍(P=0.008，P=0.022)[14]。

3.焦慮、抑郁對IBD治療的影響：IBD合并心理障礙可增加IBD疾病復(fù)發(fā)率、住院率、手術(shù)風險，降低服用藥物的依從性[5,15-16]。研究[16]表明，抑郁是IBD患者不完全依從使用5-氨基水楊酸類藥物的惟一獨立預(yù)測因子。合并焦慮、抑郁的IBD患者的激素、生物制劑使用率升高[5]。在一項前瞻性研究[17]中，患有抑郁癥的CD患者的英夫利昔單抗(infliximab,IFX)誘導緩解率降低，重度抑郁患者再次接受IFX治療的時間間隔縮短。而治療時處于抑郁狀態(tài)與患者中斷使用抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑顯著相關(guān)[18]。由此可見，心理障礙可推動IBD發(fā)展，降低治療的有效性。對于治療失應(yīng)答的IBD患者，應(yīng)考慮其是否合并嚴重的抑郁癥，而非單一地將目光集中于激素、免疫抑制劑或進行升階梯治療。

二、IBD發(fā)生焦慮、抑郁的機制

1.炎癥與免疫反應(yīng)：焦慮和抑郁的病理生理學涉及炎癥和細胞介導的免疫激活。研究[19-20]顯示，抑郁患者抑郁癥狀的進展與炎癥水平相關(guān)，表現(xiàn)為外周血清白細胞介素(IL)-1、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、干擾素-γ(IFN-γ)、巨噬細胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)等細胞因子表達增加。其次，抑郁患者存在T細胞激活，表現(xiàn)為可溶性IL-2受體和sCD8分子水平增加以及具有T細胞活化標記的T細胞比例增加[21]。動物模型亦證明細胞介導的免疫反應(yīng)與抑郁癥樣行為的發(fā)生有關(guān)[21]。JAK-STAT、GSK-3、NF-κB等調(diào)節(jié)炎癥的細胞信號轉(zhuǎn)導與抑郁相關(guān)。對促炎細胞因子和上述信號通路的抑制可能會改善抑郁癥狀[22]。炎性細胞因子在焦慮中的潛在作用未完全明確。但焦慮患者同樣具有T細胞功能失調(diào)。一項研究[23]顯示，焦慮患者Th1細胞和Th2細胞因子存在缺陷，經(jīng)Th17細胞分化的TNF-α和IL-1表達增加。在廣泛性焦慮人群中，血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-1α、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)水平明顯升高，說明焦慮者的外周炎性反應(yīng)增強[24]。

綜上所述，與IBD異常免疫類似，抑郁和焦慮分別涉及諸多免疫-炎癥反應(yīng)。因此，從細胞因子和免疫層面分析，IBD與焦慮、抑郁具有共同的病理生理學基礎(chǔ)，即促炎細胞因子升高、T細胞活化、免疫失衡。使用維多珠單抗或抗TNF-α可改善中重度IBD患者的情緒[25]，為上述理論基礎(chǔ)的合理性提供了進一步的支持。

2.腦-腸軸:大腦與腸道炎癥間具有雙向聯(lián)系。精神心理對腸道的免疫調(diào)節(jié)涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)系統(tǒng)以及腸黏膜-微生物間的相互作用。

諸多模型嘗試探索IBD心理共病的腦腸互動機制。有研究指出，心理困擾可能通過8條途徑在IBD中發(fā)揮作用[26]：①激活肥大細胞和交感神經(jīng)系統(tǒng)；②抑制具有抗炎效應(yīng)的迷走神經(jīng)；③降低前額皮質(zhì)活性和增強杏仁核活性；④下調(diào)下丘腦CRF系統(tǒng)反應(yīng)性；⑤調(diào)節(jié)外周CRF系統(tǒng)平衡；⑥影響腸道微生物區(qū)系；⑦誘導HPA軸對應(yīng)激的反應(yīng)性增強；⑧促進異常免疫激活和細胞因子產(chǎn)生。在復(fù)雜的作用機制下，免疫細胞、神經(jīng)遞質(zhì)和腸道微生物成為腸道與大腦之間聯(lián)系的重要橋梁介質(zhì)。Abautret-Daly等[3]的研究指出，HPA軸被壓力激活后產(chǎn)生軸向級聯(lián)反應(yīng)，使腎上腺分泌皮質(zhì)醇進入腸道發(fā)揮作用，此是一種內(nèi)分泌傳遞。在中樞與腸道間傳遞雙向神經(jīng)信號的途經(jīng)還包括脊神經(jīng)系統(tǒng)和包含傳入、傳出纖維的迷走神經(jīng)，其中迷走神經(jīng)的抗炎作用由煙堿膽堿能受體α-7亞基介導[27]。腸道在接受神經(jīng)遞質(zhì)后，可產(chǎn)生短鏈脂肪酸、γ-氨基丁酸(GABA)等介質(zhì)，進而反向影響神經(jīng)系統(tǒng)[3,28]。另一方面，腸道上皮通透性增加，細菌產(chǎn)物腸外轉(zhuǎn)移和細胞因子分泌增加，兩者共同通過外周循環(huán)作用至神經(jīng)系統(tǒng)，驅(qū)動腦內(nèi)炎癥途徑[3]。

3.腸道微生物群：微生物及其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸、氨基酸、乳酸、吲哚等可通過神經(jīng)信號、內(nèi)分泌途徑影響腸道黏膜屏障、腸道免疫以及腸道自主神經(jīng)系統(tǒng)，與中樞組成一個復(fù)雜的雙向通信循環(huán)?，F(xiàn)已證實神經(jīng)調(diào)節(jié)介質(zhì)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素、GABA、乙酰膽堿、兒茶酚胺以及多巴胺均可由腸道微生物產(chǎn)生[29]。腸道微生物可調(diào)節(jié)小鼠血腦屏障的通透性，參與中樞前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的髓鞘形成和杏仁核、海馬體的發(fā)育[28,30]。因此，腸道菌群失調(diào)導致IBD心理障礙的原因可能與損害腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)氨基酸代謝、促進免疫介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生進入中樞等多因素相關(guān)。反之，有研究[31]指出，心理壓力能增加腸道通透性，促進腸道細菌轉(zhuǎn)移至外周淋巴器官，觸發(fā)固有免疫反應(yīng)。

研究[32]顯示重度抑郁癥患者腸道放線桿菌和類桿菌的相對豐度改變，無菌小鼠經(jīng)移植重度抑郁癥患者的微生物群后可誘導類似抑郁的行為。合并焦慮和抑郁癥狀的IBD患者，其厚壁菌門和變形菌門相對豐度改變[33]。Gracie等[34]發(fā)現(xiàn)益生菌不僅可緩解胃腸道癥狀，還對IBD相關(guān)的焦慮和抑郁情緒有效。然而，目前臨床研究尚不足以完全明確微生物療法在IBD患者相關(guān)心理障礙中的作用，尚不能替代精神類藥物。

4.其他：抑郁的發(fā)病機制亦涉及氧化和亞硝酸化應(yīng)激(oxidative and nitrosative stress，O&NS)、色氨酸分解代謝(tryptophan catabolite，TRYCAT)。抑郁癥O&NS增強與IBD病理生理學基礎(chǔ)有相似之處：亞硝酸化增加，一氧化氮和一氧化氮合酶增加等[35]。由色氨酸分解產(chǎn)生的犬尿氨酸和喹啉酸是TRYCAT途徑的代謝產(chǎn)物，可誘導焦慮、抑郁的發(fā)生。IBD和抑郁癥相關(guān)的促炎因子均可激活TRYCAT途徑，導致犬尿氨酸水平增加，色氨酸減少，進而使5-HT合成減少[35]。此外，焦慮和抑郁亦可能是IBD藥物干預(yù)的不良反應(yīng)。一項前瞻性研究[36]顯示，49.1%的IBD患者在接受2周潑尼松治療后發(fā)生了情緒變化。

三、IBD患者焦慮和抑郁的診斷評估

國內(nèi)外關(guān)于原發(fā)性焦慮和抑郁障礙的診斷標準分為2個體系，分別為DSM-5和ICD-11[37]。準確的臨床診斷主要依據(jù)患者病史、癥狀、精神以及軀體檢查，并參照精神疾病診斷分類標準而定。臨床上，借助可量化的評估工具可篩查和識別心理障礙，包括自我評價量表、臨床量表以及結(jié)構(gòu)化的臨床醫(yī)師精神病訪談。但量表不能取代臨床醫(yī)師精神病訪談的診斷地位。目前臨床上較常見的量表包括抑郁篩查量表(PHQ-9)、抑郁自評量表(SDS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)等。由美國國立衛(wèi)生研究院開發(fā)的患者報告結(jié)局測量信息系統(tǒng)(PROMIS)可評價焦慮和抑郁的異常情緒和行為，已在IBD領(lǐng)域中展開應(yīng)用[38]。

軀體疾病所致的心理障礙的定義指出，該心理障礙需是由該軀體疾病的病理生理異常導致，通常具有比較直接的因果關(guān)系[37]。目前尚無證據(jù)表明可將IBD相關(guān)的焦慮和抑郁劃為軀體疾病所致的心理障礙一類。當考慮為IBD相關(guān)的焦慮和抑郁時，其心理異常不能用其他原發(fā)性心理障礙或藥物所致的焦慮、抑郁所解釋，尤其是在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者中。

四、干預(yù)

1.IBD焦慮和抑郁篩查：焦慮和抑郁是IBD最常見的心理障礙，應(yīng)作為篩查重點。消化?？漆t(yī)師應(yīng)準確把握焦慮癥和抑郁癥的概念和診斷。為簡化流程提高篩選效率，可在初次診斷和疾病活動時對患者進行簡單標準的訪談或采用措辭簡單的自我報告表進行初篩。

2.藥物治療

①精神類藥物：治療焦慮和抑郁的常見藥物有5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素受體再攝取抑制劑(SNRI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TcA)等?？挂钟羲幬锟赡芡ㄟ^改善情緒、減少促炎細胞因子產(chǎn)生、下調(diào)NF-κB表達以及增強迷走神經(jīng)的抗炎性來發(fā)揮有益效應(yīng)。Frolkis等[13]在40萬余例偶發(fā)性抑郁癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，使用SSRI、TcA分別使UC的發(fā)生風險比降至0.46和0.59，CD降至0.63和0.77。有研究[39]堅持給予伴有焦慮或抑郁的IBD患者6個月抗抑郁藥物治療,結(jié)果顯示患者焦慮、抑郁、疾病活動性、生活質(zhì)量以及性功能均改善。近年，一項納入42 890例IBD患者的研究[40]提示，抗抑郁治療可使IBD升階梯治療、復(fù)發(fā)、住院和手術(shù)的風險降低。但不乏相互矛盾的結(jié)果，一項隨機對照試驗表明，氟西汀對改善IBD患者的生活質(zhì)量、焦慮和抑郁癥狀無益[41]。因此仍需更長隨訪期和更大樣本量的隊列研究以探究抗抑郁藥是否可作為IBD常規(guī)治療的輔助方案。另一方面，使用抗抑郁藥需警惕藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如消化道反應(yīng)、性功能減退、嗜睡、疲勞、頭痛、失眠、體質(zhì)量增加，甚至自殺。據(jù)統(tǒng)計，33.3%的患者對不良反應(yīng)不滿，8.7%的患者由于不良反應(yīng)而停藥[39]。其次，藥物成本高、服用藥物種類繁多、停藥后復(fù)發(fā)亦是IBD醫(yī)患決策的考慮因素。

②“抗炎”治療：如前所述，異常的免疫激活與IBD和焦慮、抑郁的發(fā)生有關(guān)，抗炎有待成為心理困擾治療的新方向。Gray等[42]對9例CD患者抗TNF-α治療前后的情感認知進行評估發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α治療可降低內(nèi)臟敏感性，改善與邊緣(杏仁核)功能改變有關(guān)的隱性認知-情感偏向。動物模型證實TNF-α阻斷劑與丙咪嗪的抗抑郁效應(yīng)相似，可減少應(yīng)激誘導的抑郁樣行為[43]。同樣，使用維多利單抗治療的111例IBD患者的焦慮、抑郁狀態(tài)和睡眠質(zhì)量在第6周較基線有所改善[25]。鮮有其他生物制劑對IBD心理共病的潛在效應(yīng)的研究。

3.心理干預(yù)：心理干預(yù)治療IBD焦慮、抑郁的療效未得到完全證實。McCombie等[44]進行的系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，部分研究證實心理干預(yù)可減少焦慮癥狀，部分研究證實心理干預(yù)對抑郁有積極效果，表現(xiàn)為IBD的復(fù)發(fā)率、住院率、疼痛、疲勞以及用藥依從性均獲得改善。目前應(yīng)用于IBD心理障礙的心理干預(yù)有行為認知療法、腸道定向催眠療法、迷走神經(jīng)刺激、正念療法等。心理干預(yù)的種類繁多，目前尚未制定出受益最大化和標準化的干預(yù)形式，因此IBD患者合并焦慮、抑郁的最佳干預(yù)措施仍需大量研究探索。在此過程中，有必要將IBD患者的個體化效應(yīng)差異納入考慮范圍。

五、結(jié)語

IBD合并焦慮、抑郁的發(fā)生率較普通人群高，尤其是病情復(fù)雜和活動期患者，可能具有更消極的疾病進展和更差的治療效果。關(guān)于IBD合并焦慮和抑郁的病理生理學機制尚未完全闡明，主要與炎癥、免疫激活和腦-腸軸相關(guān)。目前正處于心身因素如何影響IBD發(fā)展的探索階段。盡早實現(xiàn)焦慮和抑郁的早期篩查 ，給予適當?shù)男睦碇委熀途耦愃幬锟山档徒箲]和抑郁水平，提升患者生活質(zhì)量。而未來的研究重心可聚集于心理困擾是否為IBD致病的危險因素，以及采取何種方式干預(yù)可獲取IBD背景下治療心理困擾效益的最大化。后期需胃腸病學家、精神科醫(yī)師以及護理團隊共同努力，結(jié)合患者的觀念，探索制定規(guī)范統(tǒng)一的IBD合并心理問題的治療方案。