中孕期彈性超聲成像宮頸機能智能定量分析預(yù)測自發(fā)性早產(chǎn)的臨床應(yīng)用價值

何碧媛，周毓青，姚秉彝，曹 力，包 麗

[上海市長寧區(qū)婦幼保?。ㄈA東師范大學(xué)附屬婦幼保健院）a.超聲醫(yī)學(xué)科，b.產(chǎn)科，上海 200011]

早產(chǎn)所引發(fā)的并發(fā)癥是新生兒死亡的主要原因，存活的早產(chǎn)兒也面臨著諸如呼吸窘迫綜合征等多種并發(fā)癥，昂貴的治療費用也給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[1-3]。早產(chǎn)包括自發(fā)性早產(chǎn)（spontaneous preterm birth,sPTB） 和治療性早產(chǎn)，其中sPTB 占所有早產(chǎn)的70%～80%[4]。因此，臨床上積極開展sPTB 預(yù)測，及早發(fā)現(xiàn)、及早治療是降低這類患兒發(fā)病及死亡率的關(guān)鍵。目前經(jīng)陰道超聲測量宮頸長度（cervical length，CL）仍是臨床預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險的主要方法[5]。但有研究顯示，分娩發(fā)動時宮頸組織成分先發(fā)生改變，之后宮頸長度才變短，因此對宮頸本身組織特性進行評價對預(yù)測發(fā)生早產(chǎn)風(fēng)險亦至關(guān)重要[6]。但目前臨床評估宮頸組織的軟硬度缺乏定量指標。近年來，助力式應(yīng)變彈性成像技術(shù)已被用于評估孕婦宮頸條件，但助力式應(yīng)變彈性成像技術(shù)由于受外界施加壓力標準不統(tǒng)一的影響，因此在準確判斷宮頸軟硬度中價值有限。本研究采用E-cervix 技術(shù)，無需人為加壓，依靠孕婦自身子宮動脈搏動對宮頸造成的形變，自動獲得宮頸彈性圖像；儀器內(nèi)置的壓力源控制條可控制圖像采集的穩(wěn)定性，提升數(shù)據(jù)可信度，通過儀器自帶的智能分析軟件自動分析得到感興趣區(qū)域 （region of interest,ROI）內(nèi)反映宮頸軟硬程度的多個半定量參數(shù)值。本研究擬在中孕期應(yīng)用彈性超聲宮頸機能智能定量分析技術(shù)，評價超聲彈性參數(shù)在預(yù)測sPTB 中的臨床價值。

對象與方法

一、研究對象

選取2019 年1 月1 日至2020 年12 月31 日在我院行正規(guī)產(chǎn)前檢查的445 名孕婦，年齡為23～43 歲，平均年齡為（30.7±3.4）歲，孕周為20～28 周，平均孕周為（23.5±3.6）周。納入標準為符合以下所有條件，單胎妊娠；無染色體異常；無胎兒解剖結(jié)構(gòu)異常。排除標準為存在以下任意情況。患者存在宮頸腫塊；有風(fēng)疹、巨細胞病毒感染等合并癥；患子癇前期、胎兒生長受限等產(chǎn)科并發(fā)癥；因?qū)m頸短而行宮頸環(huán)扎手術(shù)干預(yù)治療；骨盆徑線異常。隨訪妊娠結(jié)局，依據(jù)《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南2014 版》[7]將研究對象分為早產(chǎn)（病例）組和足月產(chǎn)（對照）組。本研究已經(jīng)通過上海市長寧區(qū)婦幼保健院科研倫理委員會批準，所有受試人員已獲知本研究意義及局限性，并簽署知情同意書。445 名研究對象中最終納入本研究的共有431 例，病例組31 例，對照組400 例。

二、儀器及方法

1.儀器:儀器使用三星WS80A（Samsung Medicine,Seoul,Korea）彩色多普勒超聲診斷儀，探頭使用EV3-10B 腔內(nèi)探頭（頻率3～10 MHz），經(jīng)陰道進行宮頸彈性超聲成像及CL 測量，配備智能宮頸機能定量分析技術(shù)（E-cervix）軟件。

2.方法

（1）E-cervix 成像方法:受試者排空膀胱后取截石位，將探頭放入陰道輕輕接觸宮頸，保持探頭穩(wěn)定，囑咐受試者身體保持靜止，緩慢平穩(wěn)呼吸，開啟E-cervix 軟件，此時呈現(xiàn)宮頸二維圖像及E-cervix 彈性成像的雙幅圖，待圖像右側(cè)代表壓力質(zhì)量的控制條完全充滿綠色后，圖像即可自動凍結(jié)，摒棄第一幅圖像后，存儲三幅圖像用于后續(xù)測量分析。獲得的彈性圖像以由藍色至紅色的色譜表現(xiàn)宮頸的軟硬程度，藍色代表組織較“軟”，紅色代表組織較“硬”。ROI 設(shè)定方法采用“2 點法”，即初始以2 個點自宮頸內(nèi)口至宮頸外口標記子宮頸管ROI，然后依次在宮頸內(nèi)口及宮頸外口取2 個半徑為1 cm 的扇形區(qū)域作為宮頸內(nèi)、外口的ROI。

（2）彈性數(shù)據(jù):儀器內(nèi)置的智能軟件隨之自動分析得出彈性數(shù)據(jù)，獲得的主要參數(shù)包括，①彈性對比指數(shù)（elasticity contrast index,ECI），表示ROI內(nèi)組織的均質(zhì)性；②硬度比值（hardness ratio，HR），表示ROI 中含較“硬”組織的含量；③宮頸內(nèi)口應(yīng)變值（internal ostium，IOS）及宮頸外口應(yīng)變值（external ostium，EOS），表示宮頸內(nèi)口及外口的應(yīng)變程度；④宮頸內(nèi)口與外口的相對比值（IOS/EOS 比值），表示宮頸內(nèi)、外口相對硬度（見圖1）。對機器里存儲的3 幅圖像依次進行分析后，記錄各彈性參數(shù)的平均值。

圖1 宮頸彈性超聲E-cervix 智能分析圖

（3）CL 測量方法:經(jīng)陰道超聲顯示完整宮頸，測量宮頸內(nèi)口至外口的長度，以CL 表示。測量3 次后，記錄其最小值。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)用R 語言進行處理分析。正態(tài)分布資料表示為平均值±標準差；離散資料表示為:中位數(shù)（第25 百分位數(shù)～第75 百分位數(shù)）。若符合正態(tài)分布及方差齊性，兩兩比較用t 檢驗；若不符合正態(tài)分布，兩兩比較用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗。采用受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析各項參數(shù)預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險的曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度和特異度。檢驗水準α=0.05，P＜0.05 時認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病例組與對照組人群基本臨床資料對比

2 組人群年齡、檢查孕周、體重指數(shù)、輔助生殖技術(shù)比例及宮頸手術(shù)比例構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 2 組研究對象的基本臨床資料比較（±s）

表1 2 組研究對象的基本臨床資料比較（±s）

二、2 組孕婦宮頸機能彈性超聲定量參數(shù)及長度參數(shù)的比較

各項宮頸彈性超聲參數(shù)比較，病例組的ECI、IOS 及IOS/EOS 比值均高于對照組（P 均＜0.05）；且病例組的CL 短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）（見表2）。

表2 2 組研究對象宮頸機能彈性超聲定量參數(shù)及CL 的比較

三、宮頸機能彈性超聲定量參數(shù)及CL 預(yù)測中孕期孕婦發(fā)生sPTB 的臨床效能

1.單一參數(shù)的預(yù)測價值分析:采用ROC 曲線分析各項宮頸彈性超聲參數(shù)及CL 單獨預(yù)測中孕期孕婦sPTB 發(fā)生風(fēng)險的價值（見圖2、3），結(jié)果顯示，在各項彈性超聲定量參數(shù)中，IOS/EOS 比值的AUC 在彈性參數(shù)中最大（0.696），EOS 則最?。?.542）；取IOS/EOS 比值≥0.885 為界值，其預(yù)測中孕期孕婦發(fā)生sPTB 的靈敏度和特異度分別為73.8%和64.2%。CL 的AUC 為所有參數(shù)中最大（0.717），以CL≤23.8 mm 為界值，其預(yù)測中孕期孕婦發(fā)生sPTB 的靈敏度和特異度分別為71.4%和74.2%（見表3）。

表3 各項參數(shù)預(yù)測中孕期孕婦發(fā)生sPTB 的效能比較

圖2 各項彈性超聲參數(shù)預(yù)測sPTB 的ROC 曲線圖

2.彈性超聲參數(shù)聯(lián)合CL 的預(yù)測sPTB 的價值:以宮頸彈性超聲參數(shù)中預(yù)測性能最佳的參數(shù)IOS/EOS 比值聯(lián)合CL 預(yù)測sPTB，AUC 及靈敏度分別為0.771 和83.3%，臨床預(yù)測效能較單一參數(shù)有所提高（見圖4）。

圖3 CL 預(yù)測sPTB 的ROC 曲線

圖4 IOS/EOS 比值聯(lián)合CL 預(yù)測sPTB 的ROC 曲線

討 論

我國的早產(chǎn)發(fā)生率為5%～8%[8]，盡管總體發(fā)生率不高，但由于人口基數(shù)大，早產(chǎn)的絕對數(shù)量在世界排名第2 位[9]。隨著二孩分娩和高齡產(chǎn)婦的增加，我國早產(chǎn)的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，如何有效預(yù)測早產(chǎn)成為當(dāng)代產(chǎn)科研究的熱點[8]。既往有較多關(guān)于胎兒纖維連接蛋白預(yù)測早產(chǎn)的研究報道，雖然陰性預(yù)測值很高，但在無癥狀的孕婦人群中卻基本沒有臨床意義[10]。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲檢查已經(jīng)能夠客觀、全面地顯示宮頸的形態(tài)，其中孕期超聲測量CL 已成為臨床判斷孕婦是否存在早產(chǎn)風(fēng)險的一個常用指標。但是，單純依據(jù)CL 目前僅能檢出約30%的早產(chǎn)病例[11]。妊娠期間，宮頸組織成分發(fā)生變化，最終導(dǎo)致宮頸軟化擴張，但目前臨床上除了觸診以外缺乏一種客觀評價宮頸硬度的方法，而彈性超聲新技術(shù)則提供了這種可能性[12]。

一、宮頸組織各項彈性參數(shù)單獨預(yù)測中孕期孕婦發(fā)生sPTB 的臨床效能

宮頸內(nèi)口在妊娠期間最初為閉合狀態(tài)，臨產(chǎn)前宮頸組織成分發(fā)生改變，膠原纖維含量減少，水分含量增多，宮頸重塑，宮頸組織變軟；若宮頸變軟的過程過早發(fā)生，則有可能引起sPTB，提示孕期不僅需要監(jiān)測CL 的變化，還應(yīng)對宮頸組織特性進行評估[13]。但目前臨床上無法對宮頸組織成分含量進行測定。本研究采用彈性超聲智能宮頸機能定量分析技術(shù)對宮頸組織軟硬度進行評估，用其參數(shù)值判斷宮頸發(fā)生軟化的情況，以期及時發(fā)現(xiàn)sPTB 的可能性。Du 等[14]的研究結(jié)果顯示，sPTB 人群的ECI、IOS、EOS 及IOS/EOS 比值較正常人群有不同程度的增加，而HR 則有所降低，提示sPTB 孕婦的宮頸組織較正常人群偏軟,其中IOS 以及IOS/EOS 比值在2 組人群中差異更加明顯,這與本研究結(jié)果相似。分析其原因可能是，分娩發(fā)動時宮內(nèi)壓力增加首先引起宮頸內(nèi)口發(fā)生軟化而開放，而IOS/EOS 比值能更靈敏地反映出這種變化。本研究中，EOS 在2 組人群中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Kwak 等[15]的研究結(jié)果一致，分析原因可能是由于探頭靠近宮頸外口組織，宮頸外口組織可能比內(nèi)口組織更容易受到探頭壓力變化的影響。張冬梅等[16]的研究顯示，中孕期IOS/EOS 比值≥0.97 時，預(yù)測sPTB 發(fā)生的AUC 為0.624，靈敏度、特異度分別為58.3%及64.2%。本研究則以0.885 為IOS/EOS 比值的臨界值，AUC 及靈敏度更高（0.771，83.3%），而特異度則與前述研究基本相似，說明在不增加誤診率的情況下，降低預(yù)測參數(shù)的臨界值有助于提高診斷靈敏度。

二、CL 單獨預(yù)測中孕期孕婦發(fā)生sPTB 的臨床效能分析

二維超聲測量CL 的方法主要有3 種，包括經(jīng)腹部、經(jīng)會陰及經(jīng)陰道。經(jīng)陰道超聲檢查宮頸不需充盈膀胱，子宮頸顯像成功率可達100%，分辨率遠遠優(yōu)于經(jīng)腹部及經(jīng)會陰超聲檢查，是目前首選的檢測方法。Kuuselas 等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道超聲測量CL 可用于預(yù)測sPTB 風(fēng)險，中孕期CL 每減少5 mm，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險增加1.78 倍。Hiersch 等[18]回顧性分析了1 077 例孕34 周前發(fā)生sPTB 的單胎妊娠孕婦，結(jié)果顯示，CL 每增加1 mm，孕婦發(fā)生sPTB的危險性減少5%～10%。本研究對所有受試者均采用經(jīng)陰道超聲測量CL，發(fā)現(xiàn)病例組孕婦的CL 明顯短于對照組，說明孕期宮頸短與sPTB 間存在一定的相關(guān)性。采用ROC 曲線分析中孕期CL 預(yù)測sPTB 的AUC 為0.717，可見單獨應(yīng)用CL 在預(yù)測sPTB 中具有一定的診斷價值。但由于不同研究納入的人群、孕周以及預(yù)測早產(chǎn)的CL 臨界值不同[18-20]，目前關(guān)于CL 預(yù)測sPTB 價值的結(jié)論并不一致。此外，中孕期預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險的CL 臨界值亦未統(tǒng)一，多數(shù)學(xué)者推薦以孕20～23+6周經(jīng)陰道超聲測得CL≤25 mm 為判斷早產(chǎn)高風(fēng)險的臨界值[21-22]。本研究以中孕期經(jīng)陰道超聲測得CL≤23.8 mm 為臨界值，其預(yù)測孕婦發(fā)生sPTB 的靈敏度為71.4%。

三、宮頸彈性超聲參數(shù)聯(lián)合CL 預(yù)測中孕期孕婦sPTB 的臨床效能

李菁華等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用IOS 預(yù)測sPTB發(fā)生的臨床效能較CL 更高。但本研究結(jié)果則顯示，IOS 預(yù)測中孕期孕婦sPTB 的臨床效能不如CL。造成這種差異的原因可能是前述研究用的是助力式彈性超聲成像，可以調(diào)整ROI 大小；而本研究應(yīng)用的E-cervix 成像技術(shù)無法自行調(diào)整ROI 大小，對于宮頸長度＜15 mm 或?qū)m頸組織比較單薄的人群，ROI 固定半徑為1 cm 時存在納入宮頸周圍組織的可能性。本研究分析發(fā)現(xiàn)，IOS/EOS 比值與CL 預(yù)測sPTB 的臨床效能相近（73.8%、71.4%），聯(lián)合應(yīng)用這2 項參數(shù)可提高預(yù)測的靈敏度（83.3%），說明在中孕期預(yù)測sPTB 方面，多指標聯(lián)合具有更好的臨床指導(dǎo)意義。Park 等[24]認為，在CL≤15 mm 的人群中加行宮頸彈性超聲成像并沒有提高預(yù)測早產(chǎn)的臨床效能，但在CL 介于15～25 mm 之間的人群中，E-cervix 彈性參數(shù)則有較高的預(yù)測早產(chǎn)的臨床價值。本研究未能對早產(chǎn)孕婦按CL 進行分組分析，而觀察E-cervix 彈性超聲參數(shù)在不同CL 范圍內(nèi)預(yù)測早產(chǎn)的診斷價值是否不同，是下一步的研究方向。由于本研究為單中心研究，病例數(shù)較少，因此存在高估預(yù)測指標的可能性。今后有待多中心、大樣本量研究的進一步驗證。

總之，中孕期經(jīng)陰道宮頸彈性超聲智能分析技術(shù)對預(yù)測sPTB 具有一定的臨床價值，聯(lián)合檢測彈性參數(shù)IOS/EOS 比值和CL 可提高對sPTB 的預(yù)測價值。