老年呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎嚴(yán)重程度和預(yù)后與血清中VEGF和pro-AMD水平的相關(guān)性

代兆華 柴瑞麗 唐立真 姚長(zhǎng)浩 周翠英 喬麗男

(邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院,河北 邢臺(tái) 054000)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)指通過(guò)呼吸支持獲得的肺炎。造成的原因主要來(lái)自于患者經(jīng)氣管插管或者氣管切開(kāi)后，需要外部機(jī)械進(jìn)行輔助呼吸，在插管48 h后或拔管48 h內(nèi)產(chǎn)生的肺部感染。VAP是醫(yī)院造成感染的最常見(jiàn)種類之一〔1〕?，F(xiàn)在臨床上對(duì)機(jī)械通氣方法的大量運(yùn)用，是導(dǎo)致VAP發(fā)病率顯著上升的重要原因之一。VAP不僅會(huì)增加患者及家屬的痛苦，延長(zhǎng)治療時(shí)間，給患者造成經(jīng)濟(jì)損失，更重要的是，對(duì)于患有多種并發(fā)癥、免疫力低下的病人，尤其是老年人，會(huì)顯著影響其預(yù)后，甚至導(dǎo)致死亡〔2〕。因此，對(duì)VAP的進(jìn)一步研究和了解就顯得尤為重要。首先要對(duì)VAP的嚴(yán)重程度和對(duì)預(yù)后的作用進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)判。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在血管通透過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其主要作用于中性粒細(xì)胞，從而促進(jìn)VAP的發(fā)生和發(fā)展，加速肺部炎癥的產(chǎn)生〔3〕。有研究表明，血清中VEGE含量與急性肺損傷具有相關(guān)性〔4〕。前腎上腺髓質(zhì)素(pro-ADM)是近年來(lái)出現(xiàn)的一種與感染導(dǎo)致的炎癥相關(guān)的分子〔5〕，肺部感染嚴(yán)重程度與其表達(dá)水平具有高度相關(guān)性〔6〕。本研究是擬通過(guò)對(duì)老年VAP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以確定血清中VEGF與pro-ADM水平與VAP嚴(yán)重程度和預(yù)后的相關(guān)性，旨在為臨床的評(píng)估和應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1一般臨床資料 選擇2016年3月至2019年3月邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院在重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行治療，且機(jī)械通氣時(shí)間超過(guò)2 d的432例老年患者作為研究對(duì)象，年齡60～82歲，平均(70.1±8.2)歲，男240例，女192例。收集患者的一般臨床資料，包括患者的年齡，是否出現(xiàn)VAP，是否患有急性或慢性病，臨床轉(zhuǎn)歸情況等。根據(jù)是否出現(xiàn)VAP分為VAP組和非VAP組，VAP組94例，男52例，女42例，平均年齡(69.1±8.2)歲；非VAP組338例，男188例，女150例，平均年齡(70.1±8.4)歲。按照健康狀況評(píng)分(APACHE Ⅱ評(píng)分)分為低、中、高危組，低危組30例，男21例，女9例，平均年齡(70.1±7.9)歲；中危組38例，男23例，女15例，平均年齡(70.3±8.6)歲；高危組26例，男18例，女8例，平均年齡(70.6±8.7)歲。按照28 d臨床轉(zhuǎn)歸分為存活組和死亡組，存活組69例，男49例，女20例，平均年齡(68.1±8.9)歲；死亡組25例，男20例，女5例，平均年齡(69.1±8.6)歲。VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)2013年診斷指南〔7〕：患者的呼吸機(jī)使用時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)于2 d且至少滿足以下兩項(xiàng)：①高熱，溫度高于38℃；②患者肺部有濕啰音，呼吸道可見(jiàn)膿性物質(zhì)；③外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍為<4.0×109/L或>10.0×109/L；④胸部X片顯示肺部有浸潤(rùn)陰影；⑤呼吸道有病原菌感染。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①機(jī)械通氣前伴有肺部感染者；②無(wú)法耐受機(jī)械通氣，終止治療者；③合并免疫疾病及惡性腫瘤者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，且患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2研究方法 對(duì)氣管插管時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)記錄，常規(guī)對(duì)患者進(jìn)行祛痰、營(yíng)養(yǎng)支持及補(bǔ)液等治療。收集患者的性別、年齡、血常規(guī)、基礎(chǔ)疾病、通氣時(shí)間等資料，對(duì)患者的健康狀況和疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。血清中VEGF、pro-ADM測(cè)定：受試者采集靜脈血5.0 ml，室溫靜置1 h， 1 500 r/min，4℃離心10 min，將上層血清轉(zhuǎn)移至干凈、干燥的EP管中，置于-80℃冰箱中保存。利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清中VEGF、pro-ADM含量，試劑盒購(gòu)自ebioscience公司。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS20.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)、Pearson分析，受試者工作特征(ROC)曲線利用Graphpad7.0軟件進(jìn)行制作，同時(shí)對(duì)曲線下的面積和最佳的工作點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1VEGF和pro-ADM含量 與非VAP組相比，VAP組血清中VEGF和pro-ADM的水平及APACHEⅡ評(píng)分均顯著升高(P<0.001)。見(jiàn)表1。住院28 d，VAP組的病死率較非VAP組顯著升高〔18例(25.0%) vs 54例(16.2%)；P<0.05〕。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

2.2VEGF、pro-ADM水平在VAP組間的比較 低、中、高危組血清中VEGF、pro-ADM水平及APACHEⅡ依次升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表2。低、中、高危組死亡率也依次升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔2例(11.1%)、7例(38.9%)、9例(50.0%)；P<0.05〕。

表2 不同嚴(yán)重程度VAP組間臨床指標(biāo)比較

2.3VEGF、pro-ADM水平在不同預(yù)后組差異比較 死亡組VEGF、Pro-ADM水平顯著高于存活組(P<0.05) ，見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后VAP組間臨床指標(biāo)比較

2.4相關(guān)性分析 VAP 組患者血清中的VEGF與pro-ADM呈正相關(guān)(r=0.864，P=0.000)。

2.5血清VEGF含量和pro-ADM含量ROC曲線分析 在VAP組中，經(jīng)ROC曲線的分析發(fā)現(xiàn)，血清中VEGF>130.8 pg/ml及pro-ADM>3.12 nmol/L時(shí)，對(duì)VAP組患者出現(xiàn)預(yù)后不良有較高診斷的精確率，見(jiàn)表4、表5、圖1。

表4 血清VEGF含量與pro-ADM含量ROC曲線的AUC

表5 血清VEGF含量與pro-ADM含量的OOP

圖1 血清VEGF與pro-ADM的ROC曲線

3 討 論

VAP是一種以醫(yī)院為源頭的感染性疾病，主要來(lái)自于機(jī)械通氣過(guò)程中，并且重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)由于機(jī)械通氣治療使用頻率高，導(dǎo)致較高的VAP發(fā)病率，嚴(yán)重威脅著患者的身體健康和預(yù)后〔8〕。隨著對(duì)VAP研究的不斷進(jìn)展，由于VAP導(dǎo)致的死亡率仍然在14%～40%，對(duì)于患有多種并發(fā)癥的患者和老年人，死亡率可以高達(dá)60%〔9〕。對(duì)臨床來(lái)說(shuō)，VAP的精確診斷首先就是一個(gè)難題，作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的組織活檢，盡管可以準(zhǔn)確判斷VAP，但由于有創(chuàng)性加取材難度大，同時(shí)不利于最初的治療，因此無(wú)法作為非常有效的手段〔10〕。此外，在實(shí)際臨床上有利用降鈣素原和C反應(yīng)蛋白對(duì)肺部感染的情況進(jìn)行判斷的方法〔11〕，但降鈣素原具局限性，如今可以用于細(xì)菌干擾導(dǎo)致的肺部感染，無(wú)法準(zhǔn)確判斷由于真菌我病毒導(dǎo)致的肺炎；而C反應(yīng)蛋白由于特異性較低，無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分感染和肺感染患者，因此這二者也無(wú)法明確判斷肺部感染〔12〕。

VEGF是由兩條單鏈構(gòu)成的二聚體糖蛋白，分子量約為48 kD，在不同物種間高度保守。VEGF分子有多個(gè)亞型，常見(jiàn)的有VEGF121、VEGF145等。VEGF是一種細(xì)胞通透因子，主要通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和移位來(lái)促進(jìn)血管滲透，增強(qiáng)血管的通透性〔13〕。有報(bào)道表明〔14〕，肺損傷小鼠模型的血清中，VEGF水平與肺泡毛細(xì)血管的通透性正相關(guān)。本研究表明， VAP隨病情的嚴(yán)重程度而升高。對(duì)于不良預(yù)后診斷有較高的準(zhǔn)確性。腎上腺髓質(zhì)素是腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生的主要激素，具有抗菌、擴(kuò)張血管、利鈉利尿及降低血壓等作用，還可以維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)〔15〕。但是由于腎上腺髓質(zhì)素產(chǎn)生后會(huì)迅速降解，難以進(jìn)行準(zhǔn)確的定量。而pro-ADM是腎上腺髓質(zhì)素的前體，不僅可以穩(wěn)定存在于血清中，且可以長(zhǎng)期存在，因而容易進(jìn)行定量，與腎上腺髓質(zhì)素的水平正相關(guān)，因此可以反映出腎上腺髓質(zhì)素的水平，因此臨床上多通過(guò)測(cè)定pro-ADM來(lái)評(píng)估感染性疾病的感染程度，如膿毒癥和肺部感染等〔16〕。本研究結(jié)果表明pro-ADM對(duì)不良預(yù)后的判斷具有較高的準(zhǔn)確性。

綜上所述，血清中VEGF和pro-ADM水平與老年VAP具有相關(guān)性，可以有效反映出患者病情的嚴(yán)重程度及不良預(yù)后，為臨床判斷VAP及后續(xù)的治療提供依據(jù)。本研究也存在一定的局限性：①由于臨床樣本有限，本研究所得出的結(jié)論仍然需要擴(kuò)大臨床樣本后進(jìn)行進(jìn)一步的判斷；②本研究只考慮了比較單一的情況，對(duì)于原發(fā)基礎(chǔ)疾病較重的患者，本研究的結(jié)論是否適用需要設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)行更深入的研究；對(duì)于入住ICU時(shí)已經(jīng)肺部感染及入住ICU后并發(fā)其他感染的患者，不在本研究的討論范圍內(nèi)。