手術(shù)前NLR與上皮性卵巢癌預后的相關(guān)性

牟大英 黃露 郝如愚 何德斌

(遵義醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院 遵義市第一人民醫(yī)院婦科，貴州 遵義 563000)

上皮性卵巢癌(EOC)具有發(fā)病率高、死亡率高等特點，嚴重危害女性健康〔1〕。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009分期標準中提出，Ⅰ～Ⅱ期EOC患者5年內(nèi)生存率80%～90%，而Ⅲ～Ⅳ期EOC患者5年內(nèi)生存率僅為25%〔2〕。加之EOC早期癥狀不典型，缺乏早期診斷方法，多數(shù)患者就診時已處于晚期，且癌細胞多數(shù)已經(jīng)擴散至盆腔及大網(wǎng)膜，治療后復發(fā)率高，預后差〔3，4〕。由此可見，早期診斷指標及治療后復發(fā)預測指標對具有重要臨床價值。外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)是全身炎癥的重要標志物，研究表明，NLR是影響乳腺癌、結(jié)直腸癌、軟組織肉瘤等惡性腫瘤的預后因素〔5〕。本文探討上皮性卵巢癌患者術(shù)前NLR在診斷及復發(fā)預測中的作用。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2011年1月至2014年1月醫(yī)院收治的經(jīng)手術(shù)治療的EOC患者106例及良性卵巢腫瘤患者128例的臨床資料。平均年齡(50.0±3.4)歲。FIG0分期：Ⅰ～Ⅱ期44例，Ⅲ～Ⅳ期62例。手術(shù)后病理診斷分型：漿液性囊腺癌82例，黏液性囊腺癌16例，其他8例。納入標準：①良性卵巢腫瘤患者未合并急性或慢性感染、無自身免疫性疾病、無骨髓和血液疾病。②2 w內(nèi)未使用抗炎藥治療。③EOC患者接受標準手術(shù)治療，效果良好。④術(shù)后根據(jù)相應病理分期和分級足量化療患者。⑤患者均知情同意本研究，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，納入本研究。排除標準：①臨床資料不全者，如無血常規(guī)資料。②近2 w出現(xiàn)感染性疾病或嚴重出血者。③合并嚴重肝、腎疾病及其他惡性腫瘤者。④血液、免疫或其他系統(tǒng)惡性腫瘤患者。

1.2收集患者臨床資料 患者年齡、病理類型、手術(shù)后FIGO分期、腹水、血常規(guī)方面的資料及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。

1.3腫瘤治療情況的分析 對患者的手術(shù)類型、腫瘤細胞減滅術(shù)完成是否理想，化療方案及術(shù)后化療與否進行分析。各腫瘤組織類型有經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師根據(jù)權(quán)威標準進行評估。卵巢癌腫瘤手術(shù)后分期根據(jù)FIGO的標準，由婦科醫(yī)師、手術(shù)醫(yī)師及病理醫(yī)師進行綜合評估。

1.4血常規(guī)、糖類抗原(CA)125、NLR檢測 采用邁瑞B(yǎng)C-6800型全自動血液細胞分析儀進行血常規(guī)檢測，采用羅氏CobasE601型全自動電化學發(fā)光免疫分析儀檢測CA125水平。

NLR檢測：術(shù)前1 w抽取患者晨間空腹靜脈血，標本量3 ml。檢測儀器為Sysmex XN-200型全自動血液分析儀進行血常規(guī)檢測，并通過中性粒細胞/淋巴細胞的絕對值計算NLR。

1.5隨訪 對患者隨訪5年，隨訪內(nèi)容包括對患者實施全身及盆腔檢查、盆腹腔超聲檢查及CA125水平檢測，早期2年間，每2～4個月隨訪1次，后期3年，每3～6個月進行1次隨訪。復發(fā)診斷標準：根據(jù)影像學檢查〔B超、CT、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射型計算機斷層掃描顯像(PET-CT)等〕結(jié)果發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移病灶為準，排除單純癌指標檢測結(jié)果，如血液CA125指標升高等。

1.6統(tǒng)計學分析 采用SPSS19.0軟件進行χ2、t檢驗、Logistic回歸分析，ROC曲線確定NLR最佳截斷值。

2 結(jié) 果

2.1隨訪及NLR檢測 106例EOC患者中，失訪4例，其余102例EOC均獲得隨訪，隨訪5年內(nèi)，復發(fā)病例56例，未復發(fā)46例。死亡28例，死亡率26.41%。EOC患者術(shù)前外周血NLR(3.46±1.85)明顯高于良性卵巢腫瘤者(1.77±1.37，P<0.05)。

2.2NLR最佳截斷值 EOC患者NLR風險評估結(jié)果的ROC曲線圖(如圖1)，選擇Youden指數(shù)(靈敏度+特異度-1)最大時的界點是最佳的臨界值。當界點為2.11時，Youden指數(shù)為0.567較其他臨界值更大，其對應的靈敏度為0.875，特異度為0.878，曲線下面積(AUC)的值為0.871，95%CI:0.720～1.000。故以NLR 2.11作為判斷EOC患者高危人群的最佳臨界值，NLR≥2.11患者64例，NLR<2.11患者42例。

圖1 EOC患者NLR風險評估結(jié)果的ROC曲線

2.3術(shù)前外周血NLR與臨床病理特征的關(guān)系 EOC患者術(shù)前NLR<2.11與年齡、NLR≥2.11在FIGO分期、淋巴轉(zhuǎn)移、CA125水平、腹水及復發(fā)方面比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)，見表1。

表1 EOC患者術(shù)前NLR與臨床病理特征的關(guān)系(n)

2.4復發(fā)影響因素單因素分析 EOC患者術(shù)后復發(fā)在年齡、手術(shù)前NLR、FIGO分期、淋巴轉(zhuǎn)移、腹水、CA125。分組中有顯著差異(P<0.01,P<0.001)，見表2。

表2 復發(fā)影響因素單因素分析(n)

2.5復發(fā)影響因素Logistic回歸分析 以單因素分析有顯著差異的指標作為自變量，復發(fā)與否作為因變量，代入Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，NLR≥2.11是EOC患者術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素，見表3。

表3 復發(fā)影響因素Logistic回歸分析

3 討 論

慢性炎癥參與了EOC的發(fā)生和發(fā)展〔6〕。炎癥是人體最基本的病理變化，而腫瘤則是人體的生理變化，兩者有著密切相關(guān)〔7〕。在炎癥細胞和趨化因子較多及促DNA損傷物質(zhì)的炎癥微環(huán)境中，腫瘤的發(fā)生率、進展、轉(zhuǎn)移風險就會增加。炎癥是各種炎癥細胞和炎癥因子的病理、生理性反應，炎癥細胞能夠產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，了解了炎癥細胞的變化情況，就可以直接分析出機體的炎癥情況〔7〕。

CA125是診斷EOC的重要標志物，其診斷價值在臨床已被廣泛認可，但單獨用于EOC的診斷特異度低〔8〕。慢性炎癥刺激和基因損傷與腫瘤的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)，NLR可綜合性反應腫瘤患者體內(nèi)的炎癥情況和免疫狀態(tài)，當NLR水平升高，表明淋巴細胞減少，中性粒細胞增多，患者體內(nèi)的炎癥反應和免疫平衡被打破，使得炎癥反應逐漸向腫瘤方向發(fā)展，影響患者預后，但其作用機制尚不清楚〔9〕。本研究結(jié)果表明術(shù)前外周血中NLR水平升高有利于EOC的早期診斷。

NLR可以作為EOC患者復發(fā)的預測指標，且EOC患者全血中NLR增高與患者高病變程度和預后差有關(guān)〔10，11〕。盡管NLR影響EOC預后的機制尚不明確，但有觀點認為，可能是惡性腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應依賴于機體中的淋巴細胞〔12〕。當患者的NLR水平升高時，免疫功能會下降，外周血中的淋巴細胞數(shù)量會降低，從而淋巴細胞介導的抗腫瘤反應能力下降〔13〕。此外，也有學者認為，腫瘤細胞所分泌的生長因子導致中性粒細胞出現(xiàn)增生，引起血管內(nèi)皮生長因子的過度表達，進而促進了腫瘤血管生產(chǎn)，為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供了條件〔14〕。本研究提示NLR≥2.11時，患者的機體免疫情況較差，腫瘤侵襲性較高，患者預后差。術(shù)前NLR≥2.11是EOC患者復發(fā)的獨立危險因素，因此炎癥反應在EOC的預后中扮演著重要角色。另外，術(shù)前CA125水平在EOC的術(shù)后生存情況中仍有一定預測價值〔15,16〕。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA125值與NLR存在一定關(guān)聯(lián)，但CA125并非EOC患者術(shù)后的獨立危險因素，可能與腫瘤的病理類型、分期或不同腫瘤特征有關(guān)。

另外，本文總結(jié)診療經(jīng)驗，EOC患者術(shù)前應進行全血細胞計數(shù)檢查，該項檢查具有價格低廉、重復性強、無創(chuàng)等優(yōu)點。而NLR是一種用于早期診斷EOC的血清生物學指標，同樣具有操作簡單，經(jīng)濟、實惠等優(yōu)點。若EOC患者術(shù)前能夠進行全血中細胞計數(shù)變化的評估，那么就能夠預測EOC患者術(shù)中情況、手術(shù)效果及對化療藥物的敏感性，從而指導臨床根據(jù)患者情況選擇更為合理的治療方案。