神經(jīng)生長(zhǎng)因子經(jīng)鼻腦靶向聯(lián)合血腫清除術(shù)治療高血壓腦出血

李念宣 胡森 高玉帥 禹金良 盛致遠(yuǎn) 李凡 步星耀

(1河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000；2河南省人民醫(yī)院神經(jīng)外科；3許昌市中醫(yī)院外二科)

高血壓性腦出血病死率高且預(yù)后恢復(fù)不佳，多數(shù)患者治愈后存在認(rèn)知障礙、言語(yǔ)障礙等后遺癥，極大地影響了患者的生活質(zhì)量〔1,2〕。目前臨床上針對(duì)高血壓性腦出血的治療多以藥物和手術(shù)治療為主，藥物治療有重組Ⅶa因子治療、神經(jīng)保護(hù)劑和免疫抑制劑等藥物治療，外科手術(shù)治療包括開(kāi)顱血腫清除術(shù)、微創(chuàng)清除顱內(nèi)血腫術(shù)和去骨瓣減壓術(shù)等〔3〕。但止血藥物對(duì)于腦出血的治療作用不大，且微創(chuàng)血腫清除術(shù)和傳統(tǒng)開(kāi)顱手術(shù)相比，手術(shù)時(shí)間短，創(chuàng)傷面積小，降低由于手術(shù)治療造成的患者腦組織神經(jīng)損傷，失血量少，有利于患者術(shù)后恢復(fù)，因此本研究選擇微創(chuàng)手術(shù)作為患者的外科治療方法。腦出血后造成神經(jīng)損傷，如何快速恢復(fù)患者的神經(jīng)功能是近年來(lái)臨床上研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是一種能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生物因子，作為神經(jīng)修復(fù)的藥物被廣泛應(yīng)用〔4〕。常規(guī)口服神經(jīng)修復(fù)藥物經(jīng)胃腸道給藥，但由于血腦屏障的存在，會(huì)大大降低藥物的治療效果。解剖學(xué)上發(fā)現(xiàn)，鼻腔和腦之間存在著一條可以繞過(guò)血腦屏障稱(chēng)為鼻腔給藥的腦靶向途徑，途徑一指藥物通過(guò)嗅黏膜上皮和嗅神經(jīng)通路，直接吸收入腦；途徑二是藥物通過(guò)鼻腔黏膜進(jìn)入血液循環(huán)和淋巴循環(huán)，從而透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織〔5〕。這種給藥方式不僅具有良好的腦靶向性，且避免了胃腸道給藥帶來(lái)的肝損傷和其他胃腸道不良反應(yīng)。本文研究NGF經(jīng)鼻腦靶向聯(lián)合血腫清除術(shù)治療對(duì)高血壓腦出血患者臨床療效及對(duì)神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年2月至2019年5月到河南省人民醫(yī)院就診并需要進(jìn)行手術(shù)治療的高血壓腦出血患者74例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組37例。對(duì)照組男20例，女17例，平均年齡(60.27±5.12)歲，平均發(fā)病時(shí)間為(13.75±1.62)h，平均出血量為(25.08±4.13)ml；觀察組中男19例，女18例，平均年齡(59.78±5.34)歲，平均發(fā)病時(shí)間為(14.05±1.38)h，平均出血量為(24.89±5.13)ml。兩組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)認(rèn)可。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國(guó)腦出血診療指南》關(guān)于高血壓腦出血(2014年)〔6〕的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)影像學(xué)檢查后確診腦出血需接受手術(shù)治療者；③患者無(wú)禁忌證，患者及家屬接受手術(shù)治療；④無(wú)其他嚴(yán)重疾病合并病史。排出標(biāo)準(zhǔn)：①未接受手術(shù)者；②對(duì)研究中涉及治療方法及藥物有禁忌或者過(guò)敏的患者；③由其他原因引發(fā)的腦出血患者或有腦卒中病史的患者；④受試者中止、退出臨床試驗(yàn)者。

1.3治療方法 兩組同時(shí)被給予脫水藥物、吸氧、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗感染、控制血壓等常規(guī)基礎(chǔ)治療，并由同一組醫(yī)師進(jìn)行微創(chuàng)血腫清除手術(shù)治療，并于術(shù)后給予常規(guī)術(shù)后護(hù)理，觀察組加用NGF聯(lián)合治療。對(duì)照組取仰臥位，于局麻或全麻后，由醫(yī)師操作進(jìn)行微創(chuàng)血腫清除術(shù)治療。醫(yī)師通過(guò)患者的腦CT掃描判斷血腫塊的位置，以最大血腫為靶確定手術(shù)進(jìn)入通路并進(jìn)行穿刺，選擇合適長(zhǎng)度的YL-1型腦穿針，用電鉆將腦穿針?biāo)腿胱畲笱[塊中心，適當(dāng)抽出部分血腫塊(血腫量的20%～40%)，反復(fù)用生理鹽水沖洗，殘余血腫塊使用尿激酶(3萬(wàn)U/3 ml生理鹽水)自粉碎針注入血腫塊內(nèi)，3 h左右打開(kāi)引流管，觀察引流液顏色和引流量，每天1～2次，直至頭部CT提示90%以上的血腫引流后密閉引流管觀察24 h，患者無(wú)特殊狀況則拔出引流管，結(jié)束手術(shù)并進(jìn)行常規(guī)護(hù)理。觀察組由同一組醫(yī)師進(jìn)行微創(chuàng)血腫清除術(shù)后，在術(shù)后除常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用NGF生理鹽水溶液30 μg/2 ml經(jīng)鼻腦靶向滴入，1次/d，療程2 w。

1.4臨床療效比較 以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔7〕用于評(píng)定神經(jīng)功能和生活能力。分別對(duì)兩組治療前后進(jìn)行NIHSS評(píng)分評(píng)定，從而判斷神經(jīng)功能恢復(fù)程度。顯效：NIHSS評(píng)分下降≥45%；有效：NIHSS評(píng)分下降≥18%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分下降≤17%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5血清TNF-α、IL-6和SF指標(biāo) 對(duì)兩組治療前和治療后1、7、14 d進(jìn)行血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和血清鐵蛋白(SF)水平比較?；颊叻謩e隔夜禁食12 h后采集靜脈血5 ml左右，賽默飛離心機(jī)以3 000 r/min的速度離心分離10 min,靜置獲取血清，-70℃條件下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清TNF-α、IL-6和SF指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自上海紀(jì)寧生物科技有限公司。

1.6血腫清除情況比較 對(duì)治療前后兩組進(jìn)行腦部CT掃描，對(duì)血腫周?chē)[體積進(jìn)行分析比較。

1.7BI比較〔8〕BI評(píng)定判斷患者的日常生活能力，包括進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、控制大小便、如廁，床椅轉(zhuǎn)移、平地行走和上下樓梯共10項(xiàng)內(nèi)容評(píng)測(cè)，每項(xiàng)5～15分，總分100分。分為重度依賴(lài)(0～40分)、中度依賴(lài)(41～60分)、輕度依賴(lài)(61～99分)和無(wú)需依賴(lài)(100分)4個(gè)等級(jí)。

1.8不良反應(yīng) 記錄兩組治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 觀察組顯效19例(51.4%)，有效15例(40.5%)，無(wú)效3例(8.1%)，總有效率為91.9%；對(duì)照組顯效12例(32.4%)，有效15例(40.5%)，無(wú)效10例(27.0%)，總有效率73.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.573，P=0.033)。

2.2血清TNF-α、IL-6和SF指標(biāo)比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-6和SF水平?jīng)]有顯著差異(P>0.05)，治療14 d后與治療前相比，觀察組各指標(biāo)水平無(wú)顯著差異(P>0.05)，對(duì)照組各指標(biāo)顯著高于活動(dòng)前且顯著高于觀察組(P<0.001)，見(jiàn)表1。

表1 兩組血清TNF-α、IL-6和SF水平比較

2.3兩組血腫周?chē)[體積比較 治療前兩組血腫周?chē)[體積無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后兩組指標(biāo)均顯著減少，且觀察組血腫周?chē)[體積顯著低于對(duì)照組(P<0.001)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血腫周?chē)[體積和BI比較

2.4兩組治療前后BI比較 兩組治療前BI評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后兩組BI均有升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.5兩組不良反應(yīng) 治療后，兩組CT檢查提示均無(wú)出血癥狀，且兩組治療期間均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

高血壓性腦出血是指由于患者血壓升高導(dǎo)致的非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管自發(fā)性破裂引起的出血現(xiàn)象，目前微創(chuàng)血腫清除術(shù)是臨床上治療高血壓腦出血的主要方法，但臨床數(shù)據(jù)顯示〔9〕，患者在接受手術(shù)治療后，腦部神經(jīng)組織還是會(huì)受到不同程度的損傷，影響患者的生活質(zhì)量。因此治愈腦出血患者術(shù)后的并發(fā)癥，降低對(duì)患者神經(jīng)的損害，是近年來(lái)臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。NGF是一種可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，研究表明〔10〕，高血壓性腦出血后加用外源性NGF可減輕患者腦部損傷程度，加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高神經(jīng)元細(xì)胞的存活率，減少β-淀粉樣前體蛋白(APP)的表達(dá)，從而有效減輕腦水腫，減輕其對(duì)腦神經(jīng)的二次傷害。SF〔11〕是神經(jīng)膠質(zhì)受損的標(biāo)記蛋白，高血壓性腦出血后，會(huì)將其釋放入血液循環(huán)中，因此通過(guò)監(jiān)測(cè)血清中SF指標(biāo)水平，可以觀察患者神經(jīng)膠質(zhì)受損的嚴(yán)重程度。腦部組織內(nèi)存在著中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，IL-6是一種由多種免疫細(xì)胞在腦出血刺激性產(chǎn)生的一種出炎癥介質(zhì)，本質(zhì)是一種通過(guò)調(diào)解中性粒細(xì)胞功能參與腦神經(jīng)損傷的糖蛋白〔12〕。TNF-α是由神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞組織因子和血小板活化因子的生成，從而影響血管舒張〔13〕。突發(fā)高血壓性腦出血后，對(duì)腦部神經(jīng)元產(chǎn)生刺激，致使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損釋放大量SF蛋白，神經(jīng)元細(xì)胞由于缺血缺氧大量產(chǎn)生炎癥因子IL-6和TNF-α，TNF-α增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化性，并通過(guò)細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1與受體結(jié)合，TNF-α能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化性，協(xié)助炎癥細(xì)胞穿透血管壁和釋放炎癥遞質(zhì)，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)〔14〕。術(shù)后加用外源性NGF，透過(guò)鼻腦靶向快速進(jìn)入受損腦組織，可以促進(jìn)受損的神經(jīng)元細(xì)胞修復(fù)，并產(chǎn)生新的神經(jīng)元細(xì)胞和成熟的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，替代和修復(fù)血腫灶區(qū)的神經(jīng)組織和功能，有效改善微循環(huán)，使側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，并通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，同時(shí)降低血紅素加氧酶(HO)-1水平，從而有效降低炎癥反應(yīng)，來(lái)減輕繼發(fā)性缺血腦水腫的發(fā)生。加用外源性NGF促進(jìn)患者受損腦組織處快速修復(fù)缺氧缺血的腦組織功能，防止繼發(fā)性腦損傷對(duì)患者神經(jīng)功能的二次傷害，抑制神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步凋亡，減少了血腫周?chē)[體積，修復(fù)了受損的神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而提高生活能力，使NIHSS評(píng)分和BI評(píng)分顯著提高。王汝等〔15〕通過(guò)NGF和奧拉西坦聯(lián)用能有效降低患者NIHSS評(píng)分，顯著改善神經(jīng)損傷，降低炎癥水平，提高生活質(zhì)量，與本文的研究結(jié)果相同。

綜上，NGF經(jīng)鼻腦靶向聯(lián)合血腫清除術(shù)治療高血壓腦出血，可以有效改善患者血腫周?chē)[癥狀，緩解炎癥反應(yīng)，有效改善神經(jīng)功能狀況，有利于腦出血患者術(shù)后的神經(jīng)功能恢復(fù)，提高術(shù)后生活質(zhì)量。