我國干細胞臨床研究管理現(xiàn)狀及對策思考*

黃小慧,黃凱琪,張琪,彭亮

(中山大學附屬第三醫(yī)院,廣州市 510630)

近二十年來，干細胞基礎(chǔ)和臨床治療研究一直是當代生命科學研究領(lǐng)域的熱點，受到全世界范圍的關(guān)注。干細胞是一類具有不同程度的增殖、自我更新和分化潛能的細胞的總稱，可以被進一步誘導定向分化為細胞、組織和器官，用于損傷或病變組織和器官功能的恢復[1]。從既往和正在進行的臨床研究中獲得的結(jié)果表明，干細胞在治療退行性、自身免疫性和遺傳性疾病方面具有巨大的治療潛力[2]。

然而，作為一門新興醫(yī)療技術(shù)，加之干細胞本身的生物學特點，其臨床應(yīng)用存在著致瘤性、免疫原性和異常分化等多種可能的潛在風險。且以逐利為目的的盈利性企業(yè)遍布世界各地，利用未經(jīng)臨床證實的干細胞治療項目，以巨大的盈利為唯一目的，向廣大的患者群體騙取對新的治療方法的希望。其中由于科學原理不明確、作用機制未知、臨床前數(shù)據(jù)不充分、產(chǎn)品質(zhì)量未經(jīng)證實、對患者的信息披露不充分和未經(jīng)測試的給藥方法等引起的倫理問題和安全問題備受關(guān)注[3]。因此，我國監(jiān)督管理部門和研究機構(gòu)必須完善管理體系，加強干細胞臨床研究監(jiān)管制度建設(shè)，確保遵循國際公認的倫理規(guī)范，以標準的方式規(guī)范開展干細胞臨床研究工作。本文旨在分析我國干細胞臨床研究管理現(xiàn)狀，并對干細胞臨床研究過程中存在的問題進行分析，探討我國干細胞臨床研究的管理對策。

1 我國干細胞臨床研究現(xiàn)狀

為規(guī)范和促進我國干細胞臨床研究，國家衛(wèi)生計生委、國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年7月20日聯(lián)合發(fā)布了《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》，這是我國首個干細胞臨床研究管理規(guī)范。2015年12月，國家開始組織干細胞臨床研究機構(gòu)備案工作，2016年10月，國家衛(wèi)生計生委、國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告了首批30家干細胞臨床研究備案機構(gòu)名單[4]。截止至2019年9月，共有118家機構(gòu)完成干細胞研究機構(gòu)備案(包含12家首批軍隊醫(yī)院干細胞臨床研究備案機構(gòu))。根據(jù)中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會官網(wǎng)干細胞備案欄顯示，目前共計已有62個干細胞臨床研究項目完成備案[5]。

1.1 我國干細胞臨床研究相關(guān)政策

由于干細胞本身具有多樣性、復雜性和變異性，干細胞制劑和產(chǎn)品較以往的醫(yī)藥產(chǎn)品更為復雜，其兼具醫(yī)療技術(shù)屬性和藥品屬性，因此中國干細胞臨床研究相關(guān)政策經(jīng)過多次變動。

我國科技部和原衛(wèi)生部于2003年12月聯(lián)合制定了《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》，目的是保證生物醫(yī)學領(lǐng)域人胚胎干細胞的研究活動遵循我國的有關(guān)規(guī)定和尊重國際公認的生命倫理準則，促進人胚胎干細胞研究的健康發(fā)展。指導原則明確用于研究的人胚胎干細胞的獲得方式和必須遵守的行為規(guī)范，同時要求必須認真貫徹知情同意與知情選擇原則，簽署知情同意書，保護受試者隱私。中國食品藥品監(jiān)督管理總局于2003年3月頒布《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導原則》，將干細胞產(chǎn)品納入藥品進行監(jiān)管。然而，經(jīng)過2004年至2006年的審核，中國食品藥品監(jiān)督管理總局認為將干細胞的產(chǎn)品和療法作為藥物進行管理，其可行性和有效性均存在問題[6]。2009年3月，原衛(wèi)生部頒布了《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，目的是加強醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理，建立醫(yī)療技術(shù)準入和管理制度。明確將醫(yī)療技術(shù)分為三類，對第三類醫(yī)療技術(shù)實施準入管理。2009年5月，原衛(wèi)生部發(fā)布《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，將免疫細胞和干細胞治療技術(shù)納入可進入臨床研究和應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)管理，并實行第三方審核制度[7]。在此期間，大量干細胞公司或機構(gòu)驅(qū)逐利益，利用社交媒體和網(wǎng)絡(luò)發(fā)布廣告，接收大量國內(nèi)外患者并收取高額治療費用，開展大規(guī)模未經(jīng)證實的干細胞治療。這種干細胞亂象在國內(nèi)外均造成負面影響，受到國際的批判指責，也嚴重影響了干細胞產(chǎn)業(yè)的健康、有序發(fā)展[8]。

因此，到2011年12月，原衛(wèi)生部發(fā)布了《關(guān)于開展干細胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知》，原衛(wèi)生部和藥監(jiān)局開展為期一年的干細胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓工作[9]。在2012年7月1日前，國家暫停受理所有干細胞臨床研究項的申請。2013年，國家衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局在開展干細胞臨床研究和應(yīng)用規(guī)范整頓過程中，組織制定了《干細胞臨床試驗研究管理辦法(試行)》《干細胞臨床試驗研究基地管理辦法(試行)》和《干細胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導原則(試行)》，進一步規(guī)范干細胞臨床試驗研究工作。

2015年7月20日，國家衛(wèi)生計生委與國家食品藥品監(jiān)督管理總局依照《中華人民共和國藥品管理法》《醫(yī)療機構(gòu)管理條例》，共同組織制定并頒布了《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》。這是我國首個針對干細胞臨床研究進行管理的規(guī)范性文件。文件強調(diào)開展干細胞臨床研究的醫(yī)療機構(gòu)是干細胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責任主體。機構(gòu)應(yīng)該對干細胞臨床研究項目進行立項審查、備案登記和過程監(jiān)管，并對干細胞制劑制備和臨床研究全過程進行質(zhì)量管理和風險管控。同時，取消干細胞治療相關(guān)技術(shù)作為第三方醫(yī)療技術(shù)進行管理的規(guī)定[10]。國家衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)督管總局組織干細胞基礎(chǔ)和臨床相關(guān)領(lǐng)域共33位權(quán)威專家，組建國家干細胞臨床研究專家委員會，為干細胞臨床研究規(guī)范管理提供技術(shù)支撐[11]?！陡杉毎R床研究管理辦法(試行)》的頒布，對我國干細胞臨床研究和應(yīng)用的規(guī)范開展、管理和監(jiān)督具有重要意義。

2019年2月，國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合印發(fā)了《關(guān)于做好2019年干細胞臨床研究監(jiān)督管理工作的通知》。通知明確國家衛(wèi)生健康委、國家藥監(jiān)局將繼續(xù)每個季度組織一次干細胞臨床研究機構(gòu)和項目備案材料審核。自2019年起，干細胞臨床研究機構(gòu)與項目備案將實行動態(tài)管理，已經(jīng)備案的干細胞臨床研究機構(gòu)到2020年底仍無研究項目備案的，應(yīng)當重新提交機構(gòu)備案材料，未履行重新提交備案材料程序的視為自動放棄備案。今后，干細胞臨床研究機構(gòu)和項目備案將結(jié)合進行。擬開展干細胞臨床研究的機構(gòu)，應(yīng)當將完整的機構(gòu)備案材料和項目備案材料一并經(jīng)省級衛(wèi)生健康行政部門和藥品監(jiān)管部門審核后，報國家衛(wèi)生健康委、國家藥監(jiān)局備案。國家進一步加大了對干細胞臨床研究的監(jiān)管力度，規(guī)范干細胞臨床研究體系，實行了干細胞臨床研究機構(gòu)備案和干細胞臨床研究項目備案，即“雙備案”制度。

1.2 國際干細胞臨床研究與應(yīng)用的準則

國際干細胞研究協(xié)會(International Society for Stem Cell Research，ISSCR)發(fā)布了2016年《干細胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南》。2016年的指南是在2006年和2008年兩套指南基礎(chǔ)上進行了修訂和擴展，以解決干細胞應(yīng)用作為新興領(lǐng)域所面臨的不斷演變的倫理、社會和政策挑戰(zhàn)。ISSCR 2016指南提供了一套完整的原則和最佳實踐，以推動基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究的進展。該指南要求在干細胞實踐的所有方面都應(yīng)遵循嚴格、監(jiān)督和透明原則，為從業(yè)者和公眾提供信心。2016年修訂后的準則重申了ISSCR 2006年和2008年指南的許多基本原則。2016年指南的核心內(nèi)容是保持了對倫理敏感的干細胞研究項目必須經(jīng)過專門的監(jiān)督程序的普遍必要性。在臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域，2016年指南保留了嚴格的臨床前證據(jù)標準和對臨床試驗前基于干細胞的干預作用機制的高度期望。同時，更新后的指南再次強烈譴責目前廣泛推廣、提供未經(jīng)證實的干細胞干預措施，指出這種做法缺乏科學依據(jù)，并且利用了患者及其家人的希望。2016年指南涵蓋了更廣泛的研究和臨床工作，并對有爭議的監(jiān)管實踐、再生藥物產(chǎn)品費用和公眾溝通等方面提出建議，對研究企業(yè)的誠信、患者福利的首要地位、對研究對象的尊重、透明度和社會公正等遵循原則提供了基礎(chǔ)支撐[12]。

2 干細胞臨床研究監(jiān)管體系

由于干細胞產(chǎn)品及制品兼具醫(yī)療技術(shù)屬性和藥品屬性，自身的復雜性、多樣性和不確定性，因此更需要一個健全的監(jiān)管體系。干細胞臨床研究的監(jiān)管應(yīng)涵蓋國家和機構(gòu)兩個層面。2015年7月頒布的《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》總體上明確了國家監(jiān)管部門和機構(gòu)的監(jiān)管職責，然而，針對干細胞研究和應(yīng)用的各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其監(jiān)管內(nèi)容和職能仍需進一步細化。

2.1 國家層面

干細胞臨床研究國家層面的監(jiān)管，包含干細胞臨床研究的宏觀管理，研究制定并發(fā)布相關(guān)政策、指南和規(guī)范，協(xié)調(diào)督導干細胞臨床研究機構(gòu)機制建設(shè)和風險管控措施。干細胞臨床研究的監(jiān)督管理在一定程度上存在障礙，目前我國干細胞臨床研究的經(jīng)費主要來源是科技部(即各級別的科學研究項目與其經(jīng)費支持)，但干細胞臨床研究的審批和管理部門是國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理總局，這兩個部門管理的是醫(yī)療機構(gòu)而非科研機構(gòu)，部分干細胞研究項目負責人是科學家而非臨床醫(yī)生，這種矛盾帶來監(jiān)督管理方面的困境。

國家層面應(yīng)積極統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，發(fā)揮聯(lián)動溝通職能，加強科技部、國家衛(wèi)生健康委、國家食品藥品監(jiān)督管理總局和相關(guān)部委的協(xié)商協(xié)作，從戰(zhàn)略層面推動干細胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。系統(tǒng)研究并且完善我國干細胞臨床研究政策與法律法規(guī)，進一步細化干細胞研究相關(guān)指南、指導原則和標準，明確各監(jiān)管部門的職責。從國家層面進行統(tǒng)籌，將干細胞基礎(chǔ)研究、干細胞臨床研究、干細胞產(chǎn)品及制品應(yīng)用、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展各個環(huán)節(jié)進行有效銜接，助推干細胞臨床研究產(chǎn)業(yè)發(fā)展[13]。

2.2 機構(gòu)層面

干細胞臨床研究機構(gòu)層面的監(jiān)管，包括對干細胞臨床研究項目的全過程監(jiān)督管理，對立項審查、登記備案和實施過程進行監(jiān)管，同時，對干細胞制劑制備和臨床研究全過程進行質(zhì)量管理和風險管控。

機構(gòu)是干細胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的主體。立項審查方面，機構(gòu)組建符合要求的高水平的學術(shù)委員會對干細胞臨床研究項目進行科學性審查，機構(gòu)倫理專家委員會按照《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》對干細胞臨床研究項目進行獨立的倫理審查，確保項目符合學術(shù)和倫理規(guī)范。關(guān)于干細胞制劑制備方面，機構(gòu)自行制備的干細胞應(yīng)制定和完善制劑制備質(zhì)量管理制度，在制劑制備工藝、質(zhì)量管理、使用前放行、追溯等環(huán)節(jié)明確流程和責任。另外，對于與制備機構(gòu)合作，由合作單位提供干細胞制劑的研究項目，應(yīng)考慮“出制備機構(gòu)”的放行和“干細胞使用前”進機構(gòu)接收管理[14]。對于發(fā)生嚴重不良反應(yīng)具備應(yīng)急處理機制，有效管控風險。機構(gòu)對干細胞臨床研究的管理應(yīng)是全程、全面、動態(tài)和留痕的，切實落實主體責任。

3 我國干細胞臨床研究應(yīng)用管理中存在的主要問題

隨著新興學科領(lǐng)域的不斷發(fā)展和新興技術(shù)的不斷創(chuàng)新，干細胞研究和臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的管理面臨著層出不窮的倫理、社會和政策挑戰(zhàn)，相應(yīng)的管理規(guī)范框架必須及時調(diào)整、修訂和完善，為干細胞臨床研究的有序、規(guī)范推進提供支撐。

3.1 國家干細胞臨床研究管理規(guī)范的局限和不完善

目前，我國干細胞臨床研究管理相關(guān)的規(guī)范文件包括2015年出臺的《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》、干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則(試行)，另外，2016年10月公布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》和2014年10月公布的《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展臨床研究項目管理辦法》也有相應(yīng)管理規(guī)范。此外，2019年3月，國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布《關(guān)于征求體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法(試行)(征求意見稿)意見的函》，面向社會公開征求意見[15]。

《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》是我國首個干細胞管理規(guī)范文件，對當時遏制干細胞亂象和規(guī)范干細胞臨床研究行為具有重要意義。但是，由于其內(nèi)容相對繁多、龐雜，在職責、流程、制度和監(jiān)督管理方面雖有提及，但具體劃分不夠細化，職責界定也不夠清晰。且干細胞研究本身極其復雜，從項目立項審查、臨床前研究、制劑質(zhì)量控制、受試者保護、應(yīng)急制度等方面需逐項謹慎規(guī)范，但縱觀該管理規(guī)范文件每個環(huán)節(jié)的細節(jié)內(nèi)容，其局限性則立即顯現(xiàn)。當然，該管理規(guī)范只是一個試行版，且距其頒布已有4年之久，未來仍待不斷修改、完善。

3.2 機構(gòu)內(nèi)部制度亟待健全

干細胞臨床研究項目的審查需要涵蓋干細胞基礎(chǔ)、臨床研究、干細胞制備技術(shù)、干細胞質(zhì)量控制、醫(yī)學統(tǒng)計學、流行病學等領(lǐng)域的高水平專家，倫理方面的考量需要干細胞學術(shù)和倫理委員會專家對項目風險程度進行評估。機構(gòu)在構(gòu)建干細胞學術(shù)和倫理專家委員會時就需要單獨設(shè)立，區(qū)別于一般醫(yī)學倫理委員會。另外，在干細胞研究、制劑制備和管理方面亦需要單獨形成制度文件，這對機構(gòu)內(nèi)部的人力、物力條件均提出要求。由于相應(yīng)管理體系和規(guī)范文件的缺乏，且我國不同地區(qū)之間醫(yī)療機構(gòu)管理水平和研究水平參差不齊。因此，機構(gòu)對干細胞臨床研究項目的整體評估、項目開展的整體把控，尤其是風險管控方面承擔較大風險。

3.3 干細胞臨床研究風險分擔機制的缺乏

機構(gòu)是開展干細胞臨床研究的主體，承擔主體責任。目前，一般通過購買第三方保險，對參加干細胞臨床研究的受試者發(fā)生損害或死亡時給予相應(yīng)的經(jīng)濟補償。但是，干細胞臨床研究相關(guān)保險制度尚不健全，關(guān)于保險的賠償范圍和標準仍需進一步制定。在實際開展干細胞臨床研究時，往往以醫(yī)療機構(gòu)與企業(yè)或其他干細胞制備機構(gòu)合作的方式開展，企業(yè)關(guān)注知識產(chǎn)權(quán)的歸屬，臨床研究結(jié)果對企業(yè)往后產(chǎn)品研發(fā)上市具有重要價值。但研究過程中或后續(xù)發(fā)生的受試者傷害，其風險則由機構(gòu)全部承擔。這給機構(gòu)的管理帶來巨大壓力，若處理不妥，極易加重醫(yī)患關(guān)系緊張。

4 加強我國干細胞臨床研究管理的對策建議

干細胞獨特的自我更新能力使其在修復受損組織和器官中具有廣闊醫(yī)療應(yīng)用前景，各國各地區(qū)均對其表現(xiàn)出極大的興趣，并投以巨大經(jīng)費助力其發(fā)展，干細胞產(chǎn)業(yè)以極其迅猛的態(tài)勢發(fā)展并有著巨大的成長空間。干細胞產(chǎn)品及其制品作為當前最為復雜的醫(yī)療技術(shù)之一，給監(jiān)管部門和研究者帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。干細胞臨床研究的管理需要政府部門和機構(gòu)管理部門的共同努力，同時也需要研究者、干細胞企業(yè)和受試者的積極參與，一同探索適合我國國情的管理對策和建立健全的管理體系。

4.1 明確職能部門責任，加強法律法規(guī)建設(shè)

目前，我國干細胞臨床研究應(yīng)用的管理規(guī)范亟需調(diào)整、修訂、補充和完善?！陡杉毎R床研究管理辦法(試行)》和《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則(試行)》對干細胞臨床研究的開展起到了規(guī)范和指導作用，但其中涉及的職能部門監(jiān)管職責、措施和干細胞制劑質(zhì)量要求等需要進一步細化。另外，針對干細胞臨床研究各環(huán)節(jié)的內(nèi)容，也應(yīng)有具體的監(jiān)管要求。例如，對于干細胞制劑質(zhì)量控制，應(yīng)充分考慮并涵蓋其早期研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究、質(zhì)量控制和臨床研究各個階段的監(jiān)管要求和措施。再到后期產(chǎn)品的注冊備案要求、生產(chǎn)和質(zhì)量控制要求、規(guī)范的臨床前研究和產(chǎn)品質(zhì)量評價，臨床研究的申請、審批和結(jié)果等評價內(nèi)容也應(yīng)充分考量[16]。尤其針對干細胞產(chǎn)品的特定類型，其操作規(guī)范、臨床適應(yīng)癥都應(yīng)有明確指導原則和審查要點。建議國家部門應(yīng)進一步建立和規(guī)范干細胞臨床研究相關(guān)法規(guī)和標準，結(jié)合目前干細胞臨床研究機構(gòu)和項目備案情況，制定日常監(jiān)管和風險排查措施，及時了解機構(gòu)的干細胞臨床研究進展，加強監(jiān)督管理。另外，考慮目前干細胞國際項目合作的開展，有必要擴大全球生物倫理網(wǎng)絡(luò)，以加強區(qū)域和國際各組織內(nèi)的交流，加強立法制度。

4.2 健全機構(gòu)內(nèi)部機制，加強項目審查能力

機構(gòu)應(yīng)進一步健全內(nèi)部干細胞臨床研究和制劑制備管理制度，縷清和明確各管理部門、職能部門、人員的職責和操作規(guī)范。對干細胞臨床研究者、干細胞制劑制備和管理人員加強有關(guān)法律法規(guī)、科研誠信、倫理誠信和生物安全方面的教育培訓，建立相應(yīng)考核機制，明確各崗位責任。對干細胞臨床研究項目的管理，應(yīng)明確立項審查流程，建立研究過程全過程管理監(jiān)督和質(zhì)量評價機制。加強對機構(gòu)的學術(shù)和倫理專家委員會的審查能力建設(shè)，及時調(diào)整委員會專家結(jié)構(gòu)，確保其審查能力，做好學術(shù)和倫理把關(guān)工作。對項目進行留痕管理，及時跟蹤審查和報告。

4.3 建立補償機制，切實保障受試者權(quán)益

干細胞臨床研究的開展離不開受試者的參與，受試者在干細胞臨床研究中處于弱勢地位，面臨著極大的風險，需要切實落實措施保障受試者權(quán)益。干細胞臨床研究倫理審查有利于實現(xiàn)受試者的保護，倫理審核應(yīng)包括臨床前研究的評估、風險評估，對不良事件的處理和監(jiān)測，以及對受試者發(fā)生損傷傷害后的及時補償措施評估。除了通過購買第三方保險對干細胞臨床研究受試者進行保障，也應(yīng)考慮建立相應(yīng)補償機制，例如由國家相關(guān)部門牽頭，醫(yī)療機構(gòu)、企業(yè)參與出資設(shè)立基金會，當受試者權(quán)益受到損害時，可通過基金會申請救助[17]。

4.4 開展干細胞臨床研究法規(guī)培訓，確保規(guī)范開展研究

國家監(jiān)管部門和機構(gòu)應(yīng)通過多種形式對研究者進行干細胞臨床研究法律法規(guī)培訓，使研究者清晰了解干細胞臨床研究應(yīng)遵循的法律法規(guī)和倫理原則，確保其開展干細胞臨床研究時嚴格遵守國家法律規(guī)范，切勿觸碰法規(guī)和倫理底線。在干細胞臨床研究項目開展前，機構(gòu)也應(yīng)組織項目研究者、合作單位等對項目進行充分討論，對研究過程風險點進行理性評估，做好風險防范工作和應(yīng)急預案建立。對于實際開展研究工作的醫(yī)護人員，也應(yīng)做好法規(guī)指導和培訓。

干細胞臨床研究應(yīng)在嚴格的法律法規(guī)、健全的監(jiān)管體系下規(guī)范有序開展，讓其治療的有效性和安全性得以保障，讓其學科前沿技術(shù)不被肆意濫用，保護倫理公約不受侵犯，為解決當前醫(yī)療難題、促進全球健康衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展和創(chuàng)造經(jīng)濟、社會效益發(fā)揮重要作用。