胸段食管癌淋巴結(jié)清掃的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

楊林琪 綜述，付茂勇 審校

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胸心外科，四川 南充 637000)

食管癌是最具侵襲性的消化道腫瘤之一。在我國所有惡性腫瘤中，食管癌發(fā)病率和病死率分別居第6位和第4位[1]，其主要病理類型中，90%以上為食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)。國內(nèi)外常規(guī)食管癌切除術(shù)后5年的總生存率只有20%～30%[2]。文獻(xiàn)報(bào)道稱，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高達(dá)37.5%[3]，因此，需要進(jìn)行有效的淋巴結(jié)清掃。但臨床上對(duì)食管癌淋巴結(jié)清掃范圍及N分期的界定等仍未達(dá)成共識(shí)。本文就該現(xiàn)狀進(jìn)行概述，以期為臨床食管癌手術(shù)提供參考。

1 食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)及影響因素

1.1食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn) 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑。食管黏膜下具有豐富的縱向淋巴管，當(dāng)腫瘤侵及食管黏膜下層時(shí)(T1b)，可早期出現(xiàn)鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至跳躍性轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處淋巴結(jié)[4]。AKUTSU等[5]研究發(fā)現(xiàn)，胸上段食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以上縱隔轉(zhuǎn)移為主，胸下段淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以腹腔淋巴結(jié)為主，中段則頸部、胸腔、腹腔均可發(fā)生轉(zhuǎn)移。亓磊等[6]回顧性分析了613例微創(chuàng)食管癌手術(shù)患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果與前者一致，并發(fā)現(xiàn)患者胸上段食管癌左、右喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)(RLN)轉(zhuǎn)移率明顯高于胸中段和胸下段，胸下段食管癌胃左動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高(31.0%)。邵明雯等[7]回顧性分析了1 791例手術(shù)治療的食管癌患者病理資料，發(fā)現(xiàn)胸上段食管癌有較高頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，但不同腫瘤部位之間的縱隔及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無明顯差異。

1.2食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素 既往研究認(rèn)為，腫瘤部位、腫瘤長度、腫瘤浸潤深度、腫瘤分化程度等是影響食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要因素[8-9]，但部分結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。何中杰[10]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤浸潤深度、長度超過5 cm、細(xì)胞分化程度低、胸下段腫瘤、淋巴清掃個(gè)數(shù)大于3個(gè)等因素相關(guān)；多因素logistic回歸分析提示,腫瘤的分化程度、病變長度、浸潤深度是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。代磊等[11]研究納入了177例食管癌患者，共清掃淋巴結(jié)4 977枚，并將胸段食管癌病變長度分為小于3 cm、3～5 cm、>5 cm，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與腫瘤病變長度之間無明顯差異。這可能是因?yàn)樵缙谑彻馨┩黄苹啄ず?，容易發(fā)生廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。造成這些研究結(jié)果差異的原因可能與食管癌特殊的解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，因此，尋找并分析其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)及相關(guān)影響因素，仍需大量前瞻性研究。

2 N分期對(duì)食管癌淋巴結(jié)清掃范圍的影響

2.1國際抗癌聯(lián)盟(UICC)與美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)食管癌N分期 目前我國主要遵循的食管癌術(shù)后病理分期是UICC/AJCC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，在第7版UICC/AJCC食管癌TNM中，N分期是根據(jù)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量來進(jìn)行劃分，并建議清掃12枚以上淋巴結(jié)[12]。WATANABE等[13]收集分析了2013-2019年日本食管癌數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，pN0、pN1、pN2、pN3期患者術(shù)后5年生存率分別為74.7%、55.7%、38.5%、14.4%?？梢酝茰y(cè)術(shù)中淋巴結(jié)清掃枚數(shù)越多，越有可能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。RIZK等[14]對(duì)4 627例單獨(dú)接受了食管癌切除術(shù)的食管癌患者進(jìn)行了分析及隨訪，結(jié)果顯示5年生存率受T分期影響，建議pT1切除大約10個(gè)淋巴結(jié)，pT2切除20個(gè)淋巴結(jié)，pT3/T4切除30個(gè)或更多的淋巴結(jié)以提高存活率。目前多數(shù)研究證實(shí)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目與患者生存率相關(guān)，但是否對(duì)每一例食管癌患者進(jìn)行廣泛淋巴結(jié)清掃，還有待進(jìn)一步研究。

2.2日本食管疾病協(xié)會(huì)(JES)食管癌N分期 JES的N分期系統(tǒng)是根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所在區(qū)域進(jìn)行劃分。崔健等[15]分析了407例食管鱗癌根治性切除術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)胸段食管鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為57.0%,胸上、中、下段食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為46.2%、55.3%和60.2%，各段的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相似(P=0.319),主要為鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其次是多級(jí)性和跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。李賓等[16]按照J(rèn)ES淋巴結(jié)分區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)103例食管鱗癌患者進(jìn)行淋巴結(jié)清掃,發(fā)現(xiàn)胸上段食管癌主要向左、右RLN轉(zhuǎn)移，胸中段食管癌呈雙向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸下段食管癌主要向胃左動(dòng)脈旁和肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。不難推斷，腫瘤位置可能與淋巴結(jié)引流區(qū)域相關(guān)，以轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域劃分N分期，對(duì)食管癌淋巴結(jié)清掃具有重要意義。

2.3食管癌根治術(shù)胸部淋巴結(jié)清掃中國專家共識(shí) 2017年，中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)制訂了《食管癌根治術(shù)胸部淋巴結(jié)清掃中國專家共識(shí)(2017版)》[17]，該共識(shí)將食管癌胸部淋巴結(jié)劃分為9組(第C201～C209組),并列出了與AJCC/UICC標(biāo)準(zhǔn)和JES標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，推薦盡可能地清掃胸部所有分組淋巴結(jié)，重視對(duì)左、右RLN清掃。在滿足淋巴結(jié)清掃范圍及數(shù)目情況下，盡量避免或減少因淋巴結(jié)清掃所帶來的損傷。雖然目前對(duì)淋巴結(jié)清掃的數(shù)目和位置仍有爭(zhēng)議，但在減少清掃淋巴結(jié)所帶來損傷的背景下，有必要盡可能地清掃淋巴結(jié)。不過，這依賴于技術(shù)的進(jìn)步，也需要更多研究加以證實(shí)。

3 胸段食管癌的淋巴結(jié)清掃范圍

3.1三野淋巴清掃術(shù)的優(yōu)勢(shì) 食管癌特殊的解剖結(jié)構(gòu)使食管癌在疾病的早期就可能形成微轉(zhuǎn)移灶。20世紀(jì)80年代，日本學(xué)者首先提出三野淋巴清掃，后逐漸推廣為日本胸中上段食管癌治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[18]。三野淋巴結(jié)清掃增加了對(duì)雙側(cè)頸部淋巴結(jié)的清掃，包括雙側(cè)頸內(nèi)靜脈旁、雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)、雙側(cè)頸段RLN。該術(shù)式使術(shù)后病理分期更為準(zhǔn)確，能降低復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。有研究表明，無論腫瘤的組織學(xué)類型及部位，三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后總生存率較高，但結(jié)果需進(jìn)一步研究證明[19]。DING等[20]一項(xiàng)meta分析顯示，胸上、中、下段食管癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為30.7%、16.8%、11.0%。陳俊強(qiáng)等[21]研究發(fā)現(xiàn)，食管癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為31.9%，認(rèn)為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。SHIMADA等[22]研究結(jié)果顯示，食管癌三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為15%～35%，5年生存率為43%，提示三野淋巴結(jié)清掃術(shù)能夠顯著降低頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。

3.2三野淋巴結(jié)清掃術(shù)與二野淋巴結(jié)清掃術(shù)的療效對(duì)比 三野淋巴結(jié)清掃術(shù)增加了清掃淋巴結(jié)范圍及數(shù)目，有助于N分期及提高陽性淋巴結(jié)檢出率，但是否每一例食管癌患者都需行三野淋巴結(jié)清掃，仍具有爭(zhēng)議。既往有研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的胸段食管癌均能在三野淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益[23]。柳碩巖等[24]研究認(rèn)為，淋巴結(jié)清掃方式是胸段食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素；對(duì)于胸上段食管癌患者，三野組相對(duì)于二野組更能延長術(shù)后5年生存率(53.2%vs. 34.1%)；對(duì)于胸中下段食管癌合并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)為1～6個(gè)的患者，三野組比二野組更能延長患者術(shù)后5年生存率(41.1%vs. 32.8%)。LI等[25]研究納入400例胸中、下段食管癌患者，按1∶1的比例隨機(jī)分配進(jìn)行三野或兩野淋巴結(jié)清掃術(shù)。結(jié)果顯示，對(duì)于胸中、下段食管癌患者，總生存期與無病生存期無明顯改善。由此提示，胸上的食管癌或伴有上縱隔淋巴結(jié)陽性的患者更適合行三野淋巴結(jié)清掃。

3.3術(shù)后并發(fā)癥對(duì)比 雖然以上研究提示，患者行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)更有可能獲益，但三野清掃術(shù)后吻合口漏、喉返神經(jīng)損傷等發(fā)生率及術(shù)后病死率較二野清掃術(shù)高[26-27]。WANG等[28]一項(xiàng)meta分析共納入8項(xiàng)研究，涉及1 676例食管癌患者。結(jié)果表明，雖然三野淋巴結(jié)清掃可增加淋巴結(jié)數(shù)目，但在陽性淋巴結(jié)數(shù)目和總存活率方面，兩者并無顯著差異，且三野淋巴結(jié)清掃導(dǎo)致的術(shù)中失血和吻合口瘺發(fā)生率更高。KOTERAZAWA等[29]研究發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡食管切除術(shù)預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃不能提高長期存活率，且三野淋巴結(jié)清掃術(shù)后喉返神經(jīng)麻痹風(fēng)險(xiǎn)增加。也有研究報(bào)道[30]，對(duì)頸部淋巴結(jié)陰性的食管癌患者行二野淋巴結(jié)清掃，與三野清掃比較，兩者生存率無明顯差異，且三野清掃術(shù)后并發(fā)癥高于二野清掃；而對(duì)二野清掃術(shù)后頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者行二期頸部清掃，發(fā)現(xiàn)一期三野清掃和二期行頸部清掃的患者生存率無明顯差異，但該結(jié)論仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。目前，可根據(jù)患者腫瘤位置及術(shù)前頸部淋巴結(jié)狀態(tài)篩選出潛在獲益的患者。對(duì)疑似頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可增加對(duì)頸部淋巴結(jié)的清掃，不僅防止手術(shù)擴(kuò)大化，也提高了N分期準(zhǔn)確性，延長了患者生存期，但目前大部分都是近期療效研究，缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效的觀察[31]。

綜上所述，是否常規(guī)行三野淋巴結(jié)清掃術(shù)，目前仍具爭(zhēng)議，且針對(duì)早期食管癌，2種清掃方式哪種更加可行，仍需要大量隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。在臨床上當(dāng)患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，一般提示病情較晚，預(yù)后較差，對(duì)于三野淋巴結(jié)清掃術(shù)的療效如何，仍需要更多的前瞻性研究。

4 RLN在食管癌中的作用

RLN轉(zhuǎn)移是食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中較為常見的轉(zhuǎn)移部位。有研究報(bào)道，食管癌RLN轉(zhuǎn)移率為18%～43%[32]。劉玉等[33]回顧性分析了138例胸段食管鱗癌患者臨床資料，共清掃淋巴結(jié)2 614枚，發(fā)現(xiàn)T1期患者左、右RLN轉(zhuǎn)移率均為8.70%，T2～T3期左、右RLN轉(zhuǎn)移率分別為17.39%和15.12%，認(rèn)為在食管癌早期及可出現(xiàn)RLN轉(zhuǎn)移。因此，早期食管癌患者也應(yīng)重視對(duì)雙側(cè)RLN的清掃。

RLN所處位置特殊，其狀態(tài)與頸部淋巴結(jié)關(guān)系密切。研究顯示，RLN轉(zhuǎn)移是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。TABIRA等[35]的一項(xiàng)研究顯示，RLN陽性者的頸部淋巴結(jié)陽性率(49%)高于陰性者(10.2%)。TANIYAMA等[36]研究發(fā)現(xiàn)，胸上段食管癌有33.3%的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，幾乎每一例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者都有RLN轉(zhuǎn)移，胸中段RLN轉(zhuǎn)移者也易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤浸潤深度越深，頻率越高，其在T3組的概率上升到45.2%。在胸下段食管癌患者中，T3組的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與RLN狀態(tài)也密切相關(guān)?；颊呒幢阒挥袉蝹?cè)RLN轉(zhuǎn)移，也應(yīng)行雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。LI等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在RLN陽性患者中，胸部和(或)腹部陽性淋巴結(jié)大于4個(gè)是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的另一個(gè)預(yù)測(cè)因素，認(rèn)為食管下段癌伴RLN陽性或RLN陽性合并胸腹腔陽性淋巴結(jié)大于4個(gè)的患者，行三野淋巴結(jié)清掃的預(yù)后可能更好。

RLN在食管癌淋巴結(jié)清掃中有重要價(jià)值，并且對(duì)患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有重要意義。但食管癌患者有不同的臨床背景，RLN能否作為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)，還需要將來通過大量多中心、前瞻性研究來確定。

5 小 結(jié)

綜上所述，對(duì)于哪種食管癌淋巴結(jié)清掃術(shù)式的清掃范圍更規(guī)范、合理，以及N分期標(biāo)準(zhǔn)、前哨淋巴結(jié)等問題，臨床仍有爭(zhēng)議。臨床醫(yī)生如何選擇食管癌淋巴結(jié)清掃的范圍、程度等，需進(jìn)一步規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化。在臨床工作中需要結(jié)合患者具體情況，與術(shù)前新輔助治療或輔助治療結(jié)合，選擇合理的術(shù)式給予個(gè)體化治療，在清掃淋巴結(jié)的同時(shí)，最大限度地降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期患者生存率。