淋巴系統(tǒng)與心血管疾病的相關(guān)性研究

陳捷 王宏宇，2，3

(1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)中心，北京100144； 2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部血管健康研究中心，北京100144； 3.分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京大學(xué))，北京100144)

人類對淋巴管的認(rèn)識有著悠久的歷史，對淋巴管的首次記錄可以追溯到古希臘時(shí)期，而直到20世紀(jì)90年代末，淋巴內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)-3和淋巴管內(nèi)盤透明質(zhì)酸受體等淋巴特異性標(biāo)志物才逐漸被人們所認(rèn)識[1-2]。進(jìn)入21世紀(jì)后，關(guān)于淋巴管的分化和成熟過程的研究迅速增多，研究發(fā)現(xiàn)淋巴系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)機(jī)體生理代謝過程，其不僅參與眼內(nèi)壓的調(diào)節(jié)，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，淋巴系統(tǒng)也有著運(yùn)輸腦脊液、大分子物質(zhì)和免疫細(xì)胞的作用[3-4]。另外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，淋巴系統(tǒng)參與了心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過程，現(xiàn)針對淋巴系統(tǒng)對心血管疾病的影響進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 淋巴生理學(xué)

1.1 淋巴系統(tǒng)的發(fā)生和發(fā)展

關(guān)于淋巴系統(tǒng)的形成與進(jìn)化，歷史上有著各種模型和假說，最被廣泛接受的淋巴發(fā)育模型是由Sabin教授提出的，她認(rèn)為在發(fā)育早期，靜脈中的內(nèi)皮細(xì)胞形成孤立的原始淋巴囊。外周淋巴系統(tǒng)是內(nèi)皮細(xì)胞以出芽的方式擴(kuò)散到周圍組織和器官所形成的局部毛細(xì)血管。1910年，Huntington和McClure提出了另一種模型，認(rèn)為最初的淋巴囊起源于間葉，獨(dú)立于靜脈，并且隨后建立靜脈連接[5]。隨著人們對淋巴系統(tǒng)研究的深入，越來越多關(guān)鍵的調(diào)控分子和特定的淋巴內(nèi)皮標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)。轉(zhuǎn)錄因子Prox1和淋巴內(nèi)皮祖細(xì)胞是淋巴管形成的關(guān)鍵因素，而激活祖細(xì)胞中Prox1的表達(dá)需轉(zhuǎn)錄因子SOX18和COUP-TFⅡ[2]。另外，相關(guān)報(bào)道證明，腫瘤壞死因子-α、淋巴毒素、腎上腺髓質(zhì)素、內(nèi)皮素-1和神經(jīng)突起誘向因子netrin-4等可促進(jìn)淋巴管生成。相反，轉(zhuǎn)化生長因子-α、干擾素調(diào)節(jié)因子-3和血小板反應(yīng)蛋白-1則已被證明可抑制淋巴管生成[6]。

1.2 淋巴系統(tǒng)的生理功能

1.2.1 維持組織液穩(wěn)態(tài)

在生理情況下，血管內(nèi)的血液不斷地通過血管內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入細(xì)胞外間隙。絕大部分外滲的組織間液和大分子物質(zhì)通過淋巴管重吸收回體循環(huán)。因此，淋巴系統(tǒng)對維持組織液穩(wěn)態(tài)極為重要，缺乏淋巴管系統(tǒng)的機(jī)體將無法生存[7]。

1.2.2 免疫細(xì)胞和可溶性抗原傳遞

淋巴管將外周抗原和免疫細(xì)胞輸送到淋巴結(jié)以啟動機(jī)體的免疫反應(yīng)。淋巴系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)對感染性病原體做出免疫反應(yīng)的重要場所。有新發(fā)現(xiàn)提示淋巴系統(tǒng)可通過多種途徑控制免疫反應(yīng)，包括引導(dǎo)抗原或樹突狀細(xì)胞進(jìn)入淋巴管周圍，主動運(yùn)輸抗原或樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)淋巴和細(xì)胞運(yùn)動，將抗原提呈給淋巴內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴結(jié)間質(zhì)細(xì)胞[8]。

1.2.3 食物脂質(zhì)吸收

食物營養(yǎng)成分的吸收主要依靠小腸絨毛，食物脂肪和脂溶性維生素的吸收主要依靠乳糜管。相關(guān)報(bào)道已證明，食用富含脂質(zhì)的食物可增加淋巴流動，這種觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了淋巴管在脂質(zhì)運(yùn)輸中的作用。食物中的脂質(zhì)通過乳管，一種特殊的淋巴管，進(jìn)入腸絨毛的淋巴系統(tǒng)。然后，乳糜微粒進(jìn)入血液，將甘油酯輸送到脂肪和肌肉，然后再到肝臟輸送膽固醇。由于在脂肪吸收中起重要作用，淋巴功能障礙常導(dǎo)致小鼠和人體內(nèi)脂肪的積累[9]。

1.3 淋巴系統(tǒng)與心臟

據(jù)相關(guān)報(bào)道，心臟淋巴管在5歲時(shí)完全發(fā)育成熟，淋巴管覆蓋了心臟的心外膜和心肌。有趣的是，雖然大多數(shù)哺乳動物的淋巴管是靜脈來源的，但譜系追蹤顯示心臟淋巴細(xì)胞是非靜脈來源。最近的細(xì)胞系示蹤研究已明確表明，靜脈來源和非靜脈來源的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞均參與了老鼠淋巴管系統(tǒng)的形成[10]。這些非靜脈來源的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞在一些疾病的發(fā)生和發(fā)展中是否起到一定作用，還需更多的實(shí)驗(yàn)和研究證明。目前的許多研究強(qiáng)調(diào)，淋巴內(nèi)皮細(xì)胞可能在心肌梗死或動脈粥樣硬化后維持健康的心臟微環(huán)境和心臟穩(wěn)態(tài)[11]。

形成血管內(nèi)層和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞是血管功能的重要調(diào)節(jié)因子，在血管疾病的發(fā)病過程中起重要作用。除了VEGFR途徑外，血管生成素(angiopoietin，Ang)-Tie系統(tǒng)是胚胎心血管和淋巴發(fā)育所必需的第二種內(nèi)皮細(xì)胞特異性配體-受體信號系統(tǒng)。Ang-Tie系統(tǒng)在淋巴管的重塑和成熟中起關(guān)鍵作用。Ang-1誘導(dǎo)淋巴管增大、發(fā)芽和增殖，并依賴于VEGFR-3。Ang-2與另一種重要的血管生成因子血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-A協(xié)同調(diào)節(jié)血管生成。遺傳學(xué)研究表明，缺乏Ang-2的小鼠在淋巴管中表現(xiàn)出比在血管中更嚴(yán)重的缺陷。相關(guān)報(bào)道指出，Ang-2似乎參與了淋巴管的重建和穩(wěn)定。Ang-2在許多人類疾病中上調(diào)，Tie1也分別在動脈粥樣硬化和腫瘤中促進(jìn)促炎和促血管生成信號[12-13]。

2 淋巴系統(tǒng)與心血管疾病的病理發(fā)生

心臟淋巴管在心血管疾病中的作用與其他器官相似，心臟依靠淋巴管引流組織間液以維持體內(nèi)平衡。心臟手術(shù)經(jīng)常引起心臟淋巴管損傷，導(dǎo)致急性或慢性心肌水腫、感染、炎癥和纖維化。最近的研究表明，淋巴生長在預(yù)防或減少心血管疾病如動脈粥樣硬化和心肌梗死方面起著有益的作用。筆者將集中研究這兩種情況[12]。

2.1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種以脂肪、膽固醇和免疫系統(tǒng)形成的斑塊過度積累為特征的疾病。隨著時(shí)間的推移，這些斑塊會使動脈壁變窄變硬，最終限制血流從心臟到器官和身體的其他部分，其導(dǎo)致的并發(fā)癥是人群致死和致殘的主要原因[14]。

盡管膽固醇和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致相關(guān)疾病進(jìn)展的機(jī)制仍不完全明確，但可以肯定的是，淋巴管生成可加強(qiáng)膽固醇重吸收，將膽固醇從動脈壁移除邁出了逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的一步。淋巴管被認(rèn)為是從動脈壁去除膽固醇的先決因素，并且越來越多研究開始關(guān)注集合淋巴管在動脈粥樣硬化中的作用[15]。雖然對動脈粥樣硬化尚未完全了解，但從動脈壁動員膽固醇已成為緩解疾病進(jìn)展的解決方案。最近，一些動物實(shí)驗(yàn)表明，淋巴管是將膽固醇運(yùn)輸?shù)窖旱闹饕緩絒16]。

在100多年前，人們就有所記載，淋巴管存在于動脈壁中。最近的一項(xiàng)研究表明，在人和小鼠動脈粥樣硬化病變的外膜中存在淋巴管毛細(xì)血管，淋巴管密度隨斑塊的進(jìn)展而增加。阻斷淋巴引流或抑制VEGFR-3依賴性的淋巴管生成均可促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成，同時(shí)還會伴有內(nèi)膜和外膜T細(xì)胞密度的增加。這些數(shù)據(jù)表明，外膜淋巴管在動脈粥樣硬化斑塊形成時(shí)起到了一定的有益作用[17]。

盡管有相關(guān)研究猜想炎癥環(huán)境促進(jìn)動脈粥樣硬化中血管淋巴管生成，也有相關(guān)研究證實(shí)淋巴管在動脈粥樣硬化斑塊形成時(shí)起到一定的有益作用。但也有其他研究表明，盡管動脈壁VEGF-C水平較高，但在正常和動脈粥樣硬化的人類冠狀動脈中未檢測到或只檢測到極低數(shù)量的淋巴管(與血管相比)。在動脈粥樣硬化發(fā)生的過程中，雖然一些研究發(fā)現(xiàn)，粥樣斑塊附近的淋巴管密度有所增加，但為什么增加的淋巴管不能緩解動脈粥樣硬化斑塊尚不清楚?？赡苁切滦纬傻牧馨凸芄δ苋毕?，或這些新形成的淋巴管數(shù)量過少，無法引起動脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)。因此，關(guān)于淋巴管在動脈粥樣硬化中所起的作用還不明確，淋巴管在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的作用還需進(jìn)一步研究[18-19]。

2.2 心肌梗死

心肌梗死是由冠狀動脈循環(huán)阻塞而引起的大量心肌細(xì)胞丟失，壞死的心肌細(xì)胞由非收縮性瘢痕組織替代。缺血心臟的淋巴管功能失調(diào)導(dǎo)致代謝廢物積累，容易誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致心肌梗死后纖維化和心功能不全[20-21]。心肌梗死后，淋巴管密度在愈合過程中大幅增加，排出過多的液體，并促進(jìn)免疫細(xì)胞流動。近期研究表明，VEGF-C刺激淋巴管反應(yīng)性增高，可使心肌梗死后的心功能暫時(shí)改善。因此，誘導(dǎo)淋巴管增生能通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的輸送而有利于成年人心肌損傷后病變的愈合。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)中，心肌梗死后，在心臟損傷區(qū)注射重組人VEGF-C156S可使心肌功能短暫改善[22]。VEGF-C治療可通過促進(jìn)淋巴管生成，進(jìn)而改善心肌水腫，并為炎癥細(xì)胞外排提供通路，從而有利于受損心臟內(nèi)的傷口愈合。VEGF-C刺激心臟淋巴管生成，并通過轉(zhuǎn)運(yùn)免疫細(xì)胞來改善心肌梗死后急性炎癥反應(yīng)，這一過程依賴于淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1。缺失該受體的小鼠，由于白細(xì)胞無法通過淋巴內(nèi)皮進(jìn)行?？亢娃D(zhuǎn)運(yùn)，將會導(dǎo)致慢性炎癥加重和心功能的長期惡化[23]。

對小鼠和大鼠的研究表明，心臟淋巴管生成既發(fā)生在梗死區(qū)，也發(fā)生在心臟非梗死區(qū)。研究表明，心肌梗死后最初幾個月，心肌VEGF-C和VEGF-D表達(dá)增加引起內(nèi)源性淋巴管生成反應(yīng)。尤其是在梗死瘢痕中，是以淋巴管毛細(xì)血管擴(kuò)張為特征。心臟淋巴管造影顯示心肌梗死后幾個月心臟淋巴管運(yùn)輸仍嚴(yán)重受限[24]。在大鼠心肌梗死模型中，以微粒作為載體的心肌內(nèi)VEGF-C152S因子加速了淋巴管生成，改善了體液平衡，減輕了心肌炎癥、纖維化和心臟功能障礙。

這些研究表明，通過減少心肌水腫、炎癥和纖維化，改善心肌梗死后的心功能，治療性淋巴管生成可能成為治療心臟病的一種新方法。然而，心臟功能的改善是否是心肌梗死后心臟淋巴管增多的直接結(jié)果尚不清楚[25]。另外，盡管心肌梗死后存在內(nèi)源性淋巴管生成反應(yīng)，但集合管的重塑和功能障礙會促進(jìn)慢性心肌水腫和炎癥的發(fā)展，加重心肌纖維化和心臟功能障礙[26]。因此，有必要在急慢性心臟病的治療中納入心臟淋巴管和心肌水腫的評估，以驗(yàn)證其潛在的預(yù)后相關(guān)性，以及刺激淋巴管生成的治療益處[27]。

3 展望

淋巴系統(tǒng)和心血管疾病密切相關(guān)，在血管相關(guān)性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。對淋巴系統(tǒng)生物學(xué)功能的思考，可加深對疾病發(fā)生機(jī)制的理解。炎癥、肥胖、動脈粥樣硬化和心肌梗死等都伴隨著淋巴管的生物學(xué)改變。因此，通過對淋巴系統(tǒng)的進(jìn)一步了解，將更有利于理解心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，并為心血管疾病的治療提供全新的思路。