重癥急性胰腺炎合并真菌感染的臨床診治研究進(jìn)展

彭越嶺 綜述，高 青 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016)

急性胰腺炎(AP)具有急性起病和疾病過程多變的臨床特征。多數(shù)AP患者病情較輕，僅有胰腺實(shí)質(zhì)的局灶性炎癥，機(jī)體?？苫謴?fù)正常[1]。少數(shù)患者進(jìn)展為重癥AP(SAP)，并發(fā)全身性疾病。持續(xù)性的器官衰竭及全身炎性反應(yīng)，是SAP患者早期死亡的重要原因。隨著對SAP認(rèn)識的提高、廣譜抗菌藥物的使用，以及腸外營養(yǎng)、機(jī)械通氣、中心靜脈導(dǎo)管、血液透析治療等多種全身綜合治療方式的廣泛應(yīng)用，SAP合并多器官功能障礙綜合征的病死率明顯下降，繼發(fā)性感染及其相關(guān)并發(fā)癥逐漸成為SAP死亡的主要病因之一[2]。近年來，真菌感染的發(fā)病率逐漸升高，但發(fā)病率報(bào)道不一，為5.0%～68.5%，以念珠菌感染最為常見[3]。由于真菌感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難，易導(dǎo)致患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。本文就近年來國內(nèi)外對SAP合并真菌感染的危險(xiǎn)因素、臨床診斷及治療預(yù)防的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1 SAP合并真菌感染的發(fā)病機(jī)制

動物實(shí)驗(yàn)和人體研究發(fā)現(xiàn)，即使暴露在具有傳染力的繁殖體環(huán)境中，具有正常免疫能力的個體極少感染真菌[5]。SAP患者免疫功能低下，同時由于病程中長期禁食、禁飲，采取靜脈腸外營養(yǎng)輸入，導(dǎo)致腸內(nèi)營養(yǎng)嚴(yán)重不足，腸黏膜細(xì)胞、絨毛萎縮，微絨毛脫落，腸上皮細(xì)胞間緊密連接破壞,腸上皮二胺氧化酶活性下降,腸道通透性增加,腸黏膜屏障受損，局部抵抗力下降及腸道菌群易發(fā)生移位,從而引起全身感染[6]。同時，長療程廣譜抗菌藥物的使用，使腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸道真菌擴(kuò)增，而且侵入性操作可增加導(dǎo)管相關(guān)真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[7]，因此，真菌感染是多方面因素共同作用的結(jié)果。

1.1機(jī)體免疫功能低下 高齡患者、合并多種疾病及長期處于免疫低下的患者，真菌感染風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。長期使用糖皮質(zhì)激素時，皮質(zhì)類固醇抑制嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞募集至炎癥部位，抑制單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的殺菌活性，會增加真菌感染風(fēng)險(xiǎn)[9]。對于糖尿病患者，較高的血糖水平會對機(jī)體的免疫功能造成不利影響，尤其是在合并SAP時，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)。持續(xù)高血糖狀態(tài)抑制了中性粒細(xì)胞對真菌的識別和黏附能力，降低了巨噬細(xì)胞對真菌芽孢的吞噬作用[10]。另一方面，高糖環(huán)境為真菌的生長提供了有利條件，因此，糖尿病患者更易繼發(fā)真菌感染。

1.2長期腸外營養(yǎng) 在SAP治療過程中，應(yīng)綜合評估患者疾病嚴(yán)重程度和腸道功能恢復(fù)情況[11]。由于SAP患者處于高分解代謝狀態(tài)，營養(yǎng)支持是預(yù)防感染(包括真菌感染)的重要步驟，因此應(yīng)早期(入院48 h內(nèi))開始腸內(nèi)營養(yǎng)[12]。但部分SAP患者因?yàn)楦雇?、惡心、嘔吐或腸梗阻無法耐受腸內(nèi)營養(yǎng)，從而限制了早期進(jìn)食，使腸內(nèi)營養(yǎng)嚴(yán)重不足。部分臨床醫(yī)生擔(dān)憂早期腸內(nèi)營養(yǎng)會刺激胰液分泌，加重病情，導(dǎo)致部分SAP患者接受較長時間腸外營養(yǎng)。TIAN等[13]在小鼠模型上證實(shí)，小鼠腸內(nèi)營養(yǎng)喪失導(dǎo)致腸上皮屏障功能障礙，長時間禁食和接受全腸外營養(yǎng)可能加重腸黏膜萎縮，導(dǎo)致腸道屏障功能受損，促進(jìn)腸道菌群移位[14]，增加SAP并發(fā)真菌感染的發(fā)生率。

1.3長時間使用抗菌藥物 ISENMANN等[15]在92例SAP患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，合并真菌感染患者使用抗菌藥物平均時間是19 d，而非真菌感染患者是6.4 d。國內(nèi)回顧性研究證實(shí)，接受廣譜抗菌藥物治療7 d后，糞便中念珠菌菌落數(shù)增加，酶抑制劑組和碳青霉烯類組患者真菌感染發(fā)生率增加[16]。ZHAO[17]在大鼠SAP模型上發(fā)現(xiàn)，廣譜抗菌藥物組在第10天顯著增加了白色念珠菌在腸道的定殖。IGNATAVICIUS等[18]在210例SAP患者的非隨機(jī)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，接受預(yù)防性抗菌藥物治療的患者，胰腺培養(yǎng)的念珠菌數(shù)量明顯增多(10.7%vs. 3.8%)。雖然國內(nèi)外指南均不推薦在SAP患者中常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物，僅對疑似或伴發(fā)感染的SAP患者可經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物。但是，SAP最初的全身炎性反應(yīng)綜合征與潛在感染(敗血癥)引起的表現(xiàn)相似，臨床醫(yī)生常會采取早期廣譜抗菌預(yù)防治療。因此，SAP患者往往無可避免地需要接受長時間的廣譜抗菌藥物治療，從而可能引發(fā)腸道菌群失調(diào)。長時間使用抗菌藥物是SAP容易合并真菌感染的重要原因。

1.4侵入性操作 SAP患者常需要接受機(jī)械通氣、留置尿管、留置深靜脈導(dǎo)管及多次血液濾過等治療，而留置的器械可增加導(dǎo)管相關(guān)真菌感染風(fēng)險(xiǎn)[19]。合并胰腺局部并發(fā)癥患者，置管引流為首選的治療方式[20]。感染是侵入性操作最常見的不良事件，真菌感染可導(dǎo)致患者住院時間延長和器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。因此，臨床上應(yīng)嚴(yán)格把控侵入性操作適應(yīng)證，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)范，動態(tài)評估患者病情，減少侵入性操作和縮短器械滯留時間。

1.5中性粒細(xì)胞減少 膿毒癥是SAP最常見的并發(fā)癥。合并膿毒癥時，骨髓釋放大量未成熟中性粒細(xì)胞進(jìn)入外周。雖然中性粒細(xì)胞絕對數(shù)量增加，但在失控的炎性反應(yīng)狀態(tài)下，中性粒細(xì)胞免疫功能明顯異常[22]。LEROY等[23]對180例重癥監(jiān)護(hù)病房患者進(jìn)行回顧性研究時發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞減少為真菌感染的危險(xiǎn)因素。TIMME等[24]利用計(jì)算機(jī)虛擬感染模型定量模擬不同程度中性粒細(xì)胞減少的真菌感染風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，隨著中性粒細(xì)胞的減少，免疫逃避的真菌細(xì)胞數(shù)量增加，可高達(dá)60%左右，中性粒細(xì)胞減少可導(dǎo)致較高比例的播散性念珠菌病。因此，SAP合并細(xì)菌性敗血癥時常繼發(fā)真菌感染。

2 SAP真菌感染的種類

國內(nèi)外研究顯示，念珠菌是SAP合并真菌感染中最常見的病原菌，主要以白色念珠菌為主。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，念珠菌屬中占比最高的白色念珠菌臨床分離率有所降低，非白色念珠菌比例有所升高[25]。張力球[26]在54例SAP患者中分離出116株真菌菌株，均為念珠菌感染，其中白色假絲酵母菌76株，熱帶假絲酵母菌22株，克柔假絲酵母菌9株，光滑念珠菌5株，近平滑假絲酵母菌4株。而WHITTLE等[27]在102例患者中分離出念珠菌株共124株(熱帶假絲酵母45株，白色假絲酵母菌42株，光滑念珠菌23株，副熱帶念珠菌11株，克柔假絲酵母菌3株)，毛孢菌種11株，毛霉菌1株。這些研究驗(yàn)證了目前流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果，提示存在非白色念珠菌為主的真菌感染。

3 SAP合并真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

SAP合并真菌感染的診斷可參考以下標(biāo)準(zhǔn)[28]：(1)可疑臨床表現(xiàn)。廣譜抗菌藥物治療無效的發(fā)熱，排除耐藥細(xì)菌感染；咳嗽、咳黏膠狀痰或血絲痰，口腔假膜或潰瘍，尿路刺激癥狀，腹瀉褐色果醬樣大便，不明原因的意識改變，或與胰腺病變不相關(guān)的出血，如膽道、消化道瘺出血。(2)細(xì)菌學(xué)證據(jù)。血真菌培養(yǎng)陽性，中心靜脈導(dǎo)管真菌培養(yǎng)陽性，術(shù)前腹腔穿刺液、術(shù)中抽取的腹水、胰腺壞死組織或引流的膽汁等處標(biāo)本涂片找到真菌或真菌培養(yǎng)陽性；腹腔滲液、感染傷口膿液、咽喉、痰、尿、糞便等處標(biāo)本涂片找到真菌或真菌培養(yǎng)陽性。對有可疑的臨床表現(xiàn)加1條標(biāo)準(zhǔn)：系統(tǒng)2次或以上、2個或以上系統(tǒng)檢出同一真菌，即診斷合并深部真菌感染。

4 SAP合并真菌感染的治療

早期的識別和治療可明顯改善患者預(yù)后，因此一經(jīng)確診應(yīng)立即治療[29]。真菌感染缺乏特異性癥狀，臨床上常被原發(fā)病癥狀掩蓋，且真菌病原學(xué)檢測時間較長，檢出率低，往往會失去最佳的治療時機(jī)。因此，對擬診為SAP合并真菌感染的患者，建議予以經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。大多數(shù)深部真菌感染的致病菌為白色念珠菌，而氟康唑?qū)Υ蠖鄶?shù)念珠菌有效，常作為抗真菌的首選藥物。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，非白色念珠菌感染日趨增加,不少非白色念珠菌(如光滑、克柔念珠菌等)對氟康唑耐藥，SAP合并真菌感染患者機(jī)體免疫低下，常合并多器官功能障礙，而棘白菌素對患者肝、腎功能及心、腸道的不良反應(yīng)較氟康唑較少，因此對棘白菌素的推薦級別逐漸增高[30]。

近年來，有研究報(bào)道，免疫輔助療法可逆轉(zhuǎn)敗血癥誘導(dǎo)的免疫抑制并提高真菌性敗血癥的存活率，可能為真菌性敗血癥提供一種新的免疫調(diào)節(jié)治療方法[31]。SPEC等[32]使用白細(xì)胞介素-7促進(jìn)了念珠菌敗血癥小鼠體內(nèi)干擾素-γ(IFN-γ)的產(chǎn)生，減少了細(xì)胞凋亡，提高了存活率。輔助重組大鼠IFN-γ免疫治療可改善嚴(yán)重侵襲性真菌感染患者的白細(xì)胞免疫反應(yīng)[33]。而抗PD-1療法在促進(jìn)真菌感染和細(xì)菌性膿毒癥的免疫反應(yīng)方面顯示出較好療效。阻斷PD-1通路可通過促進(jìn)IFN-γ的產(chǎn)生，恢復(fù)抗原提呈細(xì)胞功能，提高原發(fā)性和繼發(fā)性念珠菌感染患者生存率[34]。此外，最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí)了抗PD-1治療膿毒癥相關(guān)免疫抑制患者的高效性[35]。上述證據(jù)表明，PD-1可能是膿毒癥和真菌感染免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

5 SAP合并真菌感染的預(yù)防

SAP合并真菌感染的一般預(yù)防包括限制預(yù)防性抗菌藥物的使用、早期腸內(nèi)營養(yǎng)、及時更換中心靜脈導(dǎo)管等侵入性管道并嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作原則。國外文獻(xiàn)報(bào)道，骨髓移植后預(yù)防性使用氟康唑可降低真菌感染的發(fā)生率[36]。HE等[37]對73例SAP患者的前瞻性研究指出，早期使用氟康唑可降低隨后的真菌感染率，但使用氟康唑預(yù)防治療的患者一旦真菌感染，會增加治療難度，預(yù)后也會更差。目前，關(guān)于SAP患者是否應(yīng)預(yù)防性使用抗真菌藥物尚存在爭議。

6 小 結(jié)

SAP患者并發(fā)真菌感染不僅會導(dǎo)致臨床治療的困難和病死率的增高，同時也增加患者及家屬的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。早期的預(yù)防、識別及治療能明顯改善患者預(yù)后。近年來，國內(nèi)外對SAP預(yù)防性使用抗真菌藥物的研究日漸增多，但是結(jié)果差異較大，對于預(yù)防性抗真菌治療的最佳收益時間點(diǎn)，目前仍存在爭議。免疫治療尚未常規(guī)應(yīng)用于SAP合并真菌感染的臨床治療，在常規(guī)抗真菌治療基礎(chǔ)上，輔助免疫治療可以改善SAP患者存活率。但是，輔助免疫療法是否能應(yīng)用于SAP合并真菌感染的治療還需進(jìn)一步探索。