骨髓纖維化研究進(jìn)展

胡寶丹 綜述，陳 林 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400010)

骨髓纖維化是BCR-ABL陰性的骨髓增殖性腫瘤中最具侵襲性的疾病，包括原發(fā)性骨髓纖維化、繼發(fā)性于真性紅細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥的骨髓纖維化，以脾大、全身癥狀、血細(xì)胞減少和總體生存期不佳為突出特點。有研究表明，骨髓纖維化患者存活期為幾個月到幾年不等，中位生存期為3.5～5.5年[1-2]。隨著骨髓纖維化患者JAK2 V617F等突變基因的發(fā)現(xiàn)，靶向藥物獲得了突破性進(jìn)展，使骨髓纖維化患者的生活質(zhì)量得以改善，生存期得以延長。目前，造血干細(xì)胞移植仍是治愈該疾病的唯一方法。與此同時，靶向藥物與造血干細(xì)胞移植的聯(lián)合應(yīng)用為骨髓纖維化的治療帶來了新思路。本文就骨髓纖維化的治療進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)綜述。

1 常規(guī)治療

骨髓纖維化患者常伴有血細(xì)胞減少的特征。KR?GER等[3]研究顯示，在明顯骨髓纖維化階段，33.5%、14.9%和17.5%的原發(fā)性骨髓纖維化患者會出現(xiàn)血紅蛋白水平降低、白細(xì)胞計數(shù)及血小板計數(shù)減少。糖皮質(zhì)激素、雄激素或二者聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性骨髓纖維化相關(guān)性貧血時，可使約半數(shù)患者貧血癥狀得到改善或減輕。有研究表明，促紅細(xì)胞生成素可使40%～45%患者貧血癥狀得以改善[3]。由于對輸血患者無效、可加重脾大等因素，促紅細(xì)胞生成素在骨髓纖維化患者中的應(yīng)用價值尚無統(tǒng)一意見。

對于脾臟腫大的骨髓纖維化患者，以往常將羥基脲作為其主要治療藥物。有研究顯示，羥基脲的總體有效率為40%，且中位持續(xù)時間為13.2個月[4]。干擾素因?qū)撬柚械脑煅婕?xì)胞和免疫細(xì)胞有抗增殖、促凋亡和免疫調(diào)節(jié)等作用，被用于治療骨髓增殖性腫瘤，其可減少驅(qū)動突變的等位基因負(fù)荷[5]。脾臟腫大患者也可行放射治療及脾臟切除術(shù)，但由于存在并發(fā)癥等問題，并不將其作為常規(guī)治療方式。

2 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植是患者先接受超大劑量放射治療或化療，有時聯(lián)合其他免疫抑制藥物，以清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞、異常克隆細(xì)胞，然后回輸自身或他人的造血干細(xì)胞，以重建正常造血和免疫功能的一種治療手段。造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈骨髓纖維化的治療方法，但由于疾病本身的異質(zhì)性及移植后并發(fā)癥等問題，使得造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用存在一定程度的限制。

動態(tài)國際預(yù)后積分系統(tǒng)(DIPSS)評分將病程中任意時期的骨髓纖維化患者分為低危、中危-1、中危-2和高危4個危險等級，其中位生存期分別為15.4、6.5、2.9、1.3年[6]。2018年，TEFFERI等[7]對67例中危-1、中危-2和高危骨髓纖維化患者行造血干細(xì)胞移植，結(jié)果顯示，患者5年生存率和10年生存率分別為62%和42%。SAMUELSON等[8]對233例行造血干細(xì)胞移植的骨髓纖維化患者進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果顯示，低危/中危-1和高危骨髓纖維化患者的5年生存期分別為78%和35%?；颊吣挲g、骨髓纖維化類型、移植前化療方式等因素可能參與對移植后生存期的影響[7]。對中危-2和高危骨髓纖維化患者行造血干細(xì)胞移植較保守療法具有更加積極的意義，可明顯改善患者預(yù)后。

由于行造血干細(xì)胞移植后原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)、移植并發(fā)癥等因素影響，造血干細(xì)胞移植在臨床中的應(yīng)用受到了很大程度的限制。2019年，ROBIN等[9]的一項分析顯示，在1995—2014年行造血干細(xì)胞移植的2 459例患者中，移植后2年存活的患者為1 055例，對其進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果顯示，10年存活率和無病生存率分別位74%和64%。該研究發(fā)現(xiàn)，骨髓纖維化患者行造血干細(xì)胞移植后死亡的最主要原因是骨髓纖維化復(fù)發(fā)，其次是移植物抗宿主病和感染等并發(fā)癥；在移植后2年存活的患者中，10年內(nèi)復(fù)發(fā)率為21%[9]。2019年，DAGHIA等[10]的一項分析顯示，在2002—2018年行造血干細(xì)胞移植的45例骨髓纖維化患者(≥65歲)中，移植后6年的無進(jìn)展生存率和總體生存率分別為60%和64%，導(dǎo)致患者死亡的最主要原因是感染，其次是移植物抗宿主病。

有研究發(fā)現(xiàn)，采用減低強度預(yù)處理方案較清髓性預(yù)處理方案更能有效改善患者預(yù)后。ABELSSON等[11]對行造血干細(xì)胞移植前采用減低強度預(yù)處理和清髓性預(yù)處理的92例骨髓纖維化患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，減低強度組和清髓性組5年總體生存率分別為59%和49%，調(diào)整年齡差異后仍有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。同時，該研究將92例患者按中位年齡53歲分組，在大于或等于53歲的患者中，減低強度組和清髓性組5年總體生存率分別為44%和38%；在小于53歲的患者中，減低強度組和清髓性組5年總體生存率分別為78%和52%；2組治療相關(guān)病死率無顯著差異。然而，MCLORNAN等[12]的一項大型回顧性分析顯示，采取減低強度預(yù)處理和清髓性預(yù)處理方案后，移植患者5年總體生存率和非復(fù)發(fā)病死率無顯著差異，且減低強度預(yù)處理組移植后復(fù)發(fā)概率高于清髓性預(yù)處理組，前者第1、3、5年的復(fù)發(fā)率分別為14.0%、19.7%、23.2%，后者分別為10.9%、17.2%、20.1%。一項對急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征患者行造血干細(xì)胞移植前采取減低強度預(yù)處理和清髓性預(yù)處理的meta分析顯示，2組無事件生存期和總體生存期無顯著差異，非復(fù)發(fā)病死率和慢性移植物抗宿主病發(fā)生率無顯著差異[13]。目前，關(guān)于行減低強度預(yù)處理和清髓性預(yù)處理方案化療后患者的臨床結(jié)果和不良反應(yīng)的報道尚有爭議。

3 靶向藥物治療

2005年，4個研究小組在骨髓增殖性腫瘤患者致病基因的研究中相繼發(fā)現(xiàn)JAK2中V617F位點突變[14-17]，該突變可以導(dǎo)致JAK2的組成性激活，造成JAK-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路持續(xù)活化。JAK-STAT通路參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等重要生物學(xué)過程，該信號通路目前被認(rèn)為是引起骨髓增殖性腫瘤患者發(fā)病的主要機制之一[18]。針對該機制的相關(guān)研究是當(dāng)前社會研究的熱點，其中最主要的突破是JAK抑制劑在患者中的成功應(yīng)用。

3.1Ruxolitinib Ruxolitinib是一種口服非選擇性JAK1/JAK2抑制劑，于2011年被美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療中?；蚋呶９撬枥w維化，包括原發(fā)性骨髓纖維化、繼發(fā)于真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥的骨髓纖維化。Ruxolitinib于2017年在我國上市，用于治療成年骨髓纖維化患者。

Ruxolitinib以顯著改善成年骨髓纖維化患者脾臟腫大、全身癥狀和生活質(zhì)量為特點。有研究表明，Ruxolitinib可延長患者生存期，在臨床應(yīng)用中取得了良好效果。2個關(guān)鍵的三期臨床試驗(COMFROT-Ⅰ和COMFORT-Ⅱ)結(jié)果顯示，Ruxolitinib減小了脾臟體積，顯著改善了患者臨床癥狀和生活質(zhì)量[19-20]。COMFORT-Ⅱ試驗的3年隨訪的結(jié)果顯示，Ruxolitinib組和最佳治療方案組相比，患者病死率分別為19.%和30.1%，其可有效延緩患者生存期[21]。在COMFROT-Ⅰ和COMFORT-Ⅱ試驗中，對中危-2或高危骨髓纖維化患者生存期進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，Ruxolitinib組與安慰劑或最佳治療方案組相比，2組5年病死率分別為42.5%和51.5%，總體生存期分別為5.3年和3.8年(校正后總體生存期分別為5.3年和2.3年)，經(jīng)Ruxolitinib治療患者的死亡風(fēng)險降低了30%[22]。

COMFORT-Ⅱ試驗研究顯示，采用Ruxolitinib治療后，患者出現(xiàn)的主要血液學(xué)不良反應(yīng)是貧血和血小板減少，但這些不良反應(yīng)可通過調(diào)整Ruxolitinib劑量或(和)輸血而改善，很少導(dǎo)致停藥而中斷治療[20]。而且，采用Ruxolitinib治療引起的貧血和血小板減少可通過藥物治療獲得改善。沙利度胺具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)等作用，對原發(fā)性骨髓纖維化的治療有一定作用。有研究表明，沙利度胺(400 mg/d)改善原發(fā)性骨髓纖維化患者貧血、血小板減少、脾臟腫大的有效率分別為43%、67%、31%，但由于該劑量具有嚴(yán)重的毒性作用，而未被廣泛應(yīng)用于臨床[23]。2003年，MESA等[24]的研究顯示，小劑量沙利度胺(50 mg/d)聯(lián)合潑尼松治療因Ruxolitinib引起的貧血和血小板減少的有效率分別為70%和75%，且該方案患者耐受性較好，僅5%的患者因藥物不良事件而需停止用藥。有研究發(fā)現(xiàn)，低劑量沙利度胺、潑尼松聯(lián)合達(dá)那唑改善骨髓纖維化患者貧血的效果強于低劑量沙利度胺聯(lián)合潑尼松，且達(dá)那唑可提高貧血患者應(yīng)答率，延長應(yīng)答期[25]。

值得注意的是，盡管Ruxolitinib可顯著改善骨髓纖維化患者脾臟腫大等臨床癥狀，并且可延長患者生存期，但仍有部分患者因?qū)uxolitinib不耐受或失去反應(yīng)而需停藥。有研究發(fā)現(xiàn)，在采用Ruxolitinib開始治療時，存在大于或等于3種基因突變患者對治療的反應(yīng)性更差[26]。HARRISON等[27]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，Ruxolitinib治療中斷后，患者預(yù)后較差，其中位生存期位為14個月。目前，對疾病本身及藥物不良反應(yīng)引起的貧血、血小板減少，以及對Ruxolitinib不耐受、失去反應(yīng)等問題仍是難題。

3.2Fedratinib Fedratinib是一種選擇性JAK2抑制劑，于2019年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療中危-2和高危骨髓纖維化的成人患者。Fedratinib的三期臨床試驗對289例成年骨髓纖維化患者進(jìn)行研究，將其分為400 mg/d組、500 mg/d組和安慰劑組，結(jié)果顯示，400 mg/d組、500 mg/d組和安慰劑組在24周時脾臟體積縮小大于或等于35%的患者分別占36%、40%和1%(P<0.001)，臨床癥狀減輕大于或等于50%的患者分別占36%、34%和7%(P<0.001)，且Fedratinib可顯著改善患者脾臟腫大和癥狀負(fù)擔(dān)[28]。另外，一項二期臨床研究顯示，F(xiàn)edratinib用于經(jīng)Ruxolitinib治療失敗患者時仍有一定療效，對Ruxolitinib難治/復(fù)發(fā)的骨髓纖維化患者，F(xiàn)edratinib治療6周期后可觀察到30%患者脾臟體積縮小大于或等于35%，27%的患者臨床癥狀評分減少大于50%[27]。

Fedratinib在臨床試驗中報道的不良事件主要包括胃腸道反應(yīng)、外周水腫、疲勞、呼吸困難和治療相關(guān)性貧血[29-30]。在發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的患者中，約81%的患者為1～2級，且隨著治療時間的延長，該不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸下降[29]。參與該研究的所有患者均出現(xiàn)貧血，其中3～4級貧血發(fā)生率約為58%，約55%患者出現(xiàn)血小板減少，血細(xì)胞減少可通過減低劑量得到改善[29]。27%～29%的患者因不良反應(yīng)而需停止用藥。

值得注意的是，F(xiàn)edratinib有一個令人擔(dān)憂的不良事件，即由硫胺素(維生素B1)缺乏引起的Wernicke腦病。在600多例接受Fedratinib治療的骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥及其他腫瘤患者中， 8例出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，最終有1例被證實為Wernicke腦病[31]。由于Fedratinib可引起惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，引起或加重患者營養(yǎng)不良，其可能與硫胺素攝取受損有關(guān)，但Fedratinib引起Wernicke腦病的證據(jù)尚不充分。因此，F(xiàn)edratinib獲得FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化時，附加了一個關(guān)于嚴(yán)重和致命腦病風(fēng)險的警示信息。在使用Fedratinib時需加強對胃腸道不良反應(yīng)的管理并常規(guī)監(jiān)測硫胺素水平，確保患者有充足的營養(yǎng)攝入，保證硫胺素水平處于安全范圍內(nèi)，必要時予以替代治療。

3.3其他 Momelotinib是一種JAK1/JAK2小分子抑制劑。多項臨床試驗表明，在治療骨髓纖維化患者中，該藥能夠有效控制脾臟腫大和改善全身癥狀，其對貧血的改善顯示出更大的優(yōu)越性，可提高骨髓纖維化相關(guān)貧血患者血紅蛋白水平，使部分依賴輸血的患者脫離輸血依賴，且對Ruxolitinib治療無效的貧血或血小板減少患者有效[32-34]。Momelotinib的主要不良反應(yīng)有周圍神經(jīng)病、貧血、血小板減少、頭暈及腹瀉等[32]。

Pacritinib是一種JAK2/FMS樣酪氨酸激酶3雙向抑制劑，其還可以通過抑制白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶從而抑制白細(xì)胞介素1介導(dǎo)的炎癥通路[35-36]，其主要適應(yīng)證為骨髓纖維化。2個三期臨床試驗結(jié)果表明，與最佳治療組相比，Pacritinib對改善脾臟腫大具有更大優(yōu)勢，對全身癥狀的改善因用藥劑量和使用時間而異[37-38]。Pacritinib的主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、貧血、血小板減少、外周水腫及出血事件等[37-38]。

4 Ruxolitinib與造血干細(xì)胞移植的聯(lián)合應(yīng)用

雖然靶向藥物的出現(xiàn)極大地改善了骨髓纖維化患者的治療模式，但造血干細(xì)胞移植仍是唯一可以使疾病得以治愈的治療方式。行造血干細(xì)胞移植后，患者的疾病轉(zhuǎn)歸受很多因素影響，其中移植物抗宿主病是異基因造血干細(xì)胞移植后的主要并發(fā)癥，是影響患者生活質(zhì)量及生存期的重要因素之一。約40%～60%的患者移植后發(fā)生Ⅱ～Ⅳ級急性移植物抗宿主病，而慢性移植物抗宿主病的發(fā)生率高達(dá)80%，總病死率可達(dá)15%[39]。

糖皮質(zhì)激素是治療移植物抗宿主病的一線用藥，但僅40%的患者對激素治療有持續(xù)反應(yīng)。目前，針對激素難治性移植物抗宿主病的二線治療尚未達(dá)成共識。有研究表明，Ruxolitinib對激素難治性移植物抗宿主病患者顯示出良好前景。在一項包含19個中心95例患者的回顧性多中心調(diào)查中，Ruxolitinib對激素難治性和慢性移植物抗宿主病的總有效率分別為81.5%和85.4%[40]。ABEDIN等[41]對Ruxolitinib治療激素難治性移植物抗宿主病進(jìn)行了一項回顧性研究，結(jié)果顯示，在采用Ruxolitinib治療28 d后，84%的急性移植物抗宿主病患者達(dá)到了完全緩解或部分緩解，63%的慢性移植物抗宿主病患者病情得到改善。Ruxolitinib在預(yù)防及治療移植物抗宿主病方面顯示出較高的有效率，但目前病例數(shù)量少及隨訪時間短，尚不能明確其長期療效。

5 小結(jié)與展望

隨著細(xì)胞生物學(xué)的迅速發(fā)展，原發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)病機制正在被細(xì)化，新的發(fā)病機制及基因突變的發(fā)現(xiàn)將有助于采取更為及時有效的治療方案，使患者獲得更大的臨床效益。靶向藥物的迅速發(fā)展有望將骨髓纖維化患者的病情控制于平穩(wěn)階段，但造血干細(xì)胞移植仍是唯一的治愈方式。目前，骨髓纖維化的治療仍然存在較大難度，仍需探索更為有效的治療方案。