復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的診療進(jìn)展

張礫丹 綜述，張紅賓 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，重慶 400016)

急性髓系白血病(AML)是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，AML的發(fā)病率不斷上升，其中復(fù)發(fā)難治性AML占比也在逐漸增加。雖然60%～80%的成人AML患者可以通過首次誘導(dǎo)化療達(dá)到完全緩解(CR)，但約20%的患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)難治性疾病，50%以上的年輕患者和高達(dá)90%的老年患者最終會(huì)復(fù)發(fā)[1-3]。復(fù)發(fā)難治性AML患者存在較差的預(yù)后及缺乏令人滿意的治療選擇。有相關(guān)薈萃分析提示，復(fù)發(fā)患者和難治患者2年生存率分別為27%和29%，其中接受非強(qiáng)化治療的數(shù)據(jù)更令人失望，二者中位生存期分別為1.6個(gè)月和3.1個(gè)月[3-4]。因此，復(fù)發(fā)難治性AML的治療仍是目前面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步探討最佳治療方案。本文針對復(fù)發(fā)難治性AML的診斷、預(yù)后及最新治療方案進(jìn)行綜述。

1 復(fù)發(fā)難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1復(fù)發(fā)性AML診斷標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)發(fā)性AML定義為CR后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞大于0.05(除鞏固化療后骨髓再生等其他原因外)或出現(xiàn)白血病髓外浸潤。AML早期復(fù)發(fā)通常被定義為在初次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。

1.2難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn) 如果患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一，則可診斷為難治性AML：(1)經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療2個(gè)療程后未達(dá)到CR的初診患者；(2)CR后經(jīng)過鞏固強(qiáng)化治療，6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；(3)6個(gè)月后復(fù)發(fā)但經(jīng)過常規(guī)化療無效者；(4)2次或多次復(fù)發(fā)者；(5)髓外白血病持續(xù)存在者。通常在第1次誘導(dǎo)緩解失敗的AML患者預(yù)后不佳。因此，除了標(biāo)準(zhǔn)定義之外，一些臨床研究中也將經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)方案治療1個(gè)療程無效時(shí)定義為難治性AML[5]。

2 復(fù)發(fā)難治性AML預(yù)后

目前已有一些復(fù)發(fā)難治性AML患者相關(guān)的預(yù)后評分系統(tǒng)。歐洲白血病網(wǎng)推出了適用于15～60歲的復(fù)發(fā)難治性AML患者的歐洲預(yù)后評分[1]，該評分是基于一項(xiàng)對667例第1次復(fù)發(fā)AML患者的研究而制定的[6]。這項(xiàng)研究對影響患者不良預(yù)后的4個(gè)臨床相關(guān)參數(shù)(復(fù)發(fā)年齡、CR至復(fù)發(fā)的時(shí)間、細(xì)胞遺傳學(xué)、是否已行造血干細(xì)胞移植)進(jìn)行多因素分析，提出了針對首次復(fù)發(fā)AML患者的預(yù)后評分，并根據(jù)評分確定了3個(gè)危險(xiǎn)組:低危組、中危組和高危組。該研究結(jié)果顯示，3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組的1年生存率分別為70%、49%、16%；5年生存率分別為46%、18%、4%。此外，GOELAMS評分、PETHEMA評分等也可用來預(yù)測復(fù)發(fā)難治性AML患者預(yù)后。在GOELAMS評分中，F(xiàn)MS樣酪氨酸激酶3(FLT3)跨膜區(qū)的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)突變?yōu)轭A(yù)后不良因素之一。

一項(xiàng)單中心回顧性研究納入了594例進(jìn)行第2次挽救治療的AML患者，結(jié)果顯示，第1次CR持續(xù)時(shí)間小于12個(gè)月、第2次CR持續(xù)時(shí)間小于6個(gè)月、血清膽紅素大于或等于1 mg/dL、血清清蛋白小于3 g/dL、年齡大于60歲和骨髓原始細(xì)胞大于或等于50%均對總體生存情況有不良影響[7]。

3 復(fù)發(fā)難治性AML治療

復(fù)發(fā)難治性AML患者預(yù)后較差，目前對于該病的治療暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案。除了臨床試驗(yàn)以外，復(fù)發(fā)難治性AML的治療方案主要包括：挽救性化療、異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)、靶向治療及免疫治療。目前最常見的治療方案為強(qiáng)化挽救化療后行Allo-HSCT。對于復(fù)發(fā)難治性AML患者，通過加大化療劑量重新誘導(dǎo)達(dá)到深度緩解，然后進(jìn)行Allo-HSCT，可使長期生存率從小于10%提升到20%～50%[8-9]。

3.1挽救性化療 目前，對于復(fù)發(fā)難治性AML尚無標(biāo)準(zhǔn)的挽救化療方案，常用的挽救性化療主要是使用非交叉耐藥的化療方案或加大化療藥物劑量。在較年輕的患者(16～49歲)中，若復(fù)發(fā)前未行Allo-HSCT，大約55%的復(fù)發(fā)AML患者可以通過強(qiáng)化挽救化療獲得第2次CR[10]。在復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病中國診療指南(2017年版)中，常見的化療方案包括：CLAG±M/I方案[克拉屈濱+阿糖胞苷(Ara-C)+粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)±米托蒽醌(Mito)/去甲氧柔紅霉素(IDA)]、大劑量Ara-C±蒽環(huán)類藥物、FLAG方案±IDA(氟達(dá)拉濱+Ara-C+G-CSF±IDA)、MEA/MEC方案(米托蒽醌+依托泊苷+Ara-C)或EA方案(依托泊苷+Ara-C)、HAA(或)HAD方案(高三尖杉酯堿+Ara-C+阿克拉霉素/柔紅霉素)，對于耐受較差的患者，可選擇使用非強(qiáng)烈化療方案，即低劑量阿糖胞苷、去甲基化藥物(HMA)[11]。除以上化療方案外，2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南指出，復(fù)發(fā)難治性AML患者的強(qiáng)化化療方案還包括氯法拉濱±Ara-C+G-CSF±IDA[12]。此外，Ara-C+安吖啶(Amsa)、吉妥珠單抗奧唑米星(GO)聯(lián)合Ara-C+Mito組成的MIDAM方案也被用于復(fù)發(fā)難治性AML患者的挽救性化療。

雖然沒有標(biāo)準(zhǔn)的挽救化療方案，但一些方案可達(dá)到較為可觀的CR率。一些基于FLAG方案的挽救性化療的總反應(yīng)率(ORR)可達(dá)50%～60%[13]。有研究顯示，F(xiàn)LAG方案聯(lián)合IDA治療難治性或首次復(fù)發(fā)性AML患者的總CR率為56%，中位生存期為15個(gè)月[14]。除了FLAG方案外，CLAG方案在治療復(fù)發(fā)難治性AML時(shí)也有較好的療效。在一項(xiàng)67例復(fù)發(fā)難治性AML患者使用CLAG方案的研究中，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月，最終有57例患者可評價(jià)療效，結(jié)果顯示，CR率為57.9%，ORR為77.2%,1年生存率為(40.3±6.0)%，3年生存率為(16.7±5.7)%[15]。BAO等[16]對FLAG和CLAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML的療效進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，采用CLAG方案的55例患者的CR率和ORR分別為61.7%、78.7%，采用FLAG方案的48例患者的CR率和ORR分別為48.7%、69.2%，二者總生存期無顯著差異，但CLAG方案似乎可以提高復(fù)發(fā)或高危風(fēng)險(xiǎn)患者CR率并延長其生存期。MEGIAS-VERICAT等[17]分析了一些常用治療方案的CR率，依次為：MIDAM(59.4%)、Ara-C+Amsa(54.3%)、FLAG(53.5%)、FLAG-IDA(52.9%)、MEC(52.5%)、CLAG(45.5%)、Ara-C+氯法拉濱(44.2%)。

對于不適合強(qiáng)化挽救化療的患者，可以選擇HMA，如阿扎胞苷、地西他濱或低劑量阿糖胞苷(LDAC)等非強(qiáng)化方案。STAHL等[18]通過國際多中心回顧性數(shù)據(jù)庫研究了HMA在復(fù)發(fā)難治性AML中的有效性，在來自12個(gè)中心的655例患者中，57%的患者采用阿扎胞苷治療，43%的患者采用地西他濱治療。結(jié)果顯示，CR患者占11%，CR伴不完全血象恢復(fù)(CRi)患者占5.3%。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，48例年齡大于或等于50歲的首次復(fù)發(fā)的AML患者采用LDAC作為挽救性治療方案，最終CR率僅為17%，復(fù)發(fā)后的中位生存期為5.6個(gè)月[19]。顯然，這些方案都不是理想的治療方法，而且都被認(rèn)為是姑息性治療。為了提高療效，有學(xué)者嘗試將HMA聯(lián)合其他藥物治療復(fù)發(fā)難治性AML。一項(xiàng)關(guān)于地西他濱聯(lián)合其他藥物治療復(fù)發(fā)難治性AML的薈萃分析顯示，地西他濱聯(lián)合其他表觀遺傳學(xué)治療時(shí)，ORR為32.6%；聯(lián)合免疫或分子靶向治療時(shí)，ORR為49.0%；聯(lián)合化療藥物治療時(shí)，ORR為49,4%；聯(lián)合化療及分子靶向治療時(shí)，ORR為56.4%[20]。

3.2Allo-HSCT 盡管有一部分患者可以在挽救性化療后達(dá)到緩解，但仍需要評估是否符合Allo-HSCT條件，因?yàn)閱慰炕熕幬锘緹o法實(shí)現(xiàn)治愈。Allo-HSCT是目前最有可能治愈復(fù)發(fā)難治性AML患者的方法，至少20%的患者可以通過Allo-HSCT治愈[1]。首次或再誘導(dǎo)化療無效的AML患者如果不接受造血干細(xì)胞移植，其預(yù)后很差。雖然普遍認(rèn)為Allo-HSCT是唯一具有潛在治愈AML可能的方法，但最佳預(yù)處理方案仍值得商榷。臨床中常用的經(jīng)典預(yù)處理方案包括白消安(BU)+環(huán)磷酰胺(CY)、全身照射(TBI)聯(lián)合CY。強(qiáng)化預(yù)處理方案來源于這些常用的預(yù)處理方案。有研究發(fā)現(xiàn)，在Allo-HSCT前使用CLAG聯(lián)合改良BUCY方案預(yù)處理，最終1年無病生存率(LFS)為(52.9±8.8)%，總生存率為(69.4±7.7)%[21]。有研究將FLAG聯(lián)合BUCY方案作為復(fù)發(fā)難治性AML患者移植前的預(yù)處理方案，移植后總生存期為15個(gè)月，1年時(shí)累積復(fù)發(fā)率為21.4%[22]。提示CLAG或FLAG方案聯(lián)合BUCY方案作為Allo-HSCT前預(yù)處理方案是有效的，可用于復(fù)發(fā)難治性AML患者。

近年來，單倍體移植的成功率有了很大的提高。一項(xiàng)研究將45例接受單倍體移植的復(fù)發(fā)難治性AML患者與同期接受親緣或非親緣供者全相合移植的53例復(fù)發(fā)難治性AML患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，單倍體移植組患者3年總生存率、LFS、累計(jì)復(fù)發(fā)率和病死率與全相合組相似[23]。因此，在沒有全相合供者時(shí)，單倍體移植也是提高長期生存率的有效替代策略。

3.3分子靶向治療 目前，在分子靶向治療方向已經(jīng)研究出一些小分子抑制劑。與強(qiáng)化化療藥物相比，小分子抑制劑的毒性更低，這類藥物可以作為移植前的過渡治療，并可延長緩解時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。大多數(shù)小分子抑制劑正處于臨床研究階段，其中部分異檸檬酸脫氫酶(IDH)和FLT3抑制劑現(xiàn)已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療AML。

3.3.1IDH抑制劑 IDH主要包括IDH1和IDH2兩種亞型。20%的AML患者存在IDH突變，一些IDH突變，尤其是伴有IDH2 R172突變的AML患者對傳統(tǒng)化療的反應(yīng)較差，且復(fù)發(fā)率較高。針對IDH1和IDH2突變的靶向抑制劑分別有Ivosidenib和Enasidenib，目前均已被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性AML的治療。2019年NCCN指南推薦，Ivosidenib和Enasidenib可用于治療伴有IDH1/2突變的復(fù)發(fā)難治性AML患者[12]。但這兩種藥物均可引起分化綜合征和毛細(xì)血管滲漏，其發(fā)生率約為10%。因此，在其治療期間需仔細(xì)觀察其并發(fā)癥。Ivosidenib于2018年7月獲FDA批準(zhǔn)上市。在一項(xiàng)I期臨床研究中，125例伴有IDH1突變的復(fù)發(fā)難治性AML患者使用Ivosidenib(500 mg/d)治療，結(jié)果顯示，ORR為41.6%，CR率為21.6%，緩解的中位持續(xù)時(shí)間大于8個(gè)月，Ivosidenib療效可觀，治療耐受性良好，但大于或等于3級的不良事件發(fā)生率為25.6%，主要包括QT間期延長和IDH分化綜合征[24]。Enasidenib是于2017年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，推薦劑量為100 mg/d。2017年，一項(xiàng)研究將Enasidenib應(yīng)用于109例IDH2突變的復(fù)發(fā)難治性AML患者，結(jié)果顯示，ORR為38.5%，CR率為20.2%，總的中位生存期為9.3個(gè)月，1年生存率約為39%[25]。另一項(xiàng)試驗(yàn)中，214例患者使用Enasidenib后的CR率為19.6%，ORR為38.8%，中位生存期為8.8個(gè)月[26]。提示Enasidenib耐受性良好，并可以在先前治療失敗的IDH2突變復(fù)發(fā)難治性AML患者中誘導(dǎo)深層分子緩解。另外，IDH抑制劑聯(lián)合HMA或強(qiáng)化化療藥物，以及在移植后作為維持治療藥物的療效正在積極探索中。

3.3.2FLT3激酶抑制劑 FLT3是一種Ⅲ型受體酪氨酸激酶，F(xiàn)LT3突變大約發(fā)生在35%的AML患者中，其突變主要包括ITD和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)突變，約25%的AML患者存在FLT3-ITD突變，F(xiàn)LT3-TKD突變頻率較低。FLT3抑制劑根據(jù)其特性可分為第一代和第二代。第一代FLT3抑制劑包括索拉菲尼、米哚妥林、來妥替尼、Sunitinib，其特異性較差，具有較多的非靶向毒性。索拉菲尼和米哚妥林均為多靶點(diǎn)抑制劑，現(xiàn)多聯(lián)合強(qiáng)化化療或HMA治療伴有FLT3突變的復(fù)發(fā)難治性AML患者。MUPPIDI等[27]采用索拉菲尼聯(lián)合地西他濱治療6例伴FLT3-ITD突變的復(fù)發(fā)難治性AML患者，結(jié)果顯示，5例患者實(shí)現(xiàn)治療后CR/CRi，其中位生存期為155 d。BAZARBACHI等[28]研究納入152例Allo-HSCT后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，其中接受索拉菲尼治療組CR率為39%，且1年和2年總生存率分別為51%和38%，明顯高于未接受索拉菲尼治療組(分別為17%和9%)。米哚妥林是美國FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)用于FLT3突變的FLT3抑制劑。在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中，米哚妥林作為單藥治療只引起伴FLT3突變的復(fù)發(fā)難治性AML患者外周原始細(xì)胞減少[29]。當(dāng)米哚妥林與阿扎胞苷聯(lián)合使用時(shí)，ORR可達(dá)33%[30]。

第二代FLT3抑制劑對FLT3-ITD突變具有高選擇性抑制作用，并且整體治療效力更強(qiáng)。第二代抑制劑包括Quizartinib、Gilteritinib、Crenolanib和Ponatinib，其選擇性較第一代強(qiáng)。2019年NCCN指南推薦使用Gilteritinib治療伴FLT3突變的復(fù)發(fā)難治性AML患者[12]。Gilteritinib在FLT3-ITD和FLT3-TKD突變中均可發(fā)揮其作用。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究中，169例FLT3突變的復(fù)發(fā)難治性AML患者接受劑量大于或等于80 mg/d的Gilteritinib治療，結(jié)果顯示，ORR為52%，其中CR率為11%，CRi率為30%，部分緩解率為11%，總生存期為31周[31]。另一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)顯示，在伴有FLT3突變的復(fù)發(fā)難治性AML患者中，相比于挽救性化療組，Gilteritinib組緩解率更高，生存期更長[32]。但是，該藥主要的不良反應(yīng)包括血細(xì)胞減少和分化綜合征。其他有關(guān)第二代FLT3抑制劑的臨床試驗(yàn)也證實(shí)，Quizartinib、Crenolanib單藥治療伴有FLT3突變的復(fù)發(fā)難治性AML是安全、有效的。

3.3.3其他的小分子抑制劑 Venetoclax(ABT-199)是一種高選擇性的口服B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2抑制劑，可以使AML細(xì)胞對HMA敏感，目前已被美國FDA批準(zhǔn)可聯(lián)合HMA和LDAC治療初診年齡大于或等于75歲的AML患者和身體狀況不佳患者。最近一項(xiàng)研究分析了33例復(fù)發(fā)難治性AML患者使用Venetoclax(400 mg/d)聯(lián)合地西他濱或阿扎胞苷治療的情況，結(jié)果顯示，ORR為64%，30%(10/33)患者達(dá)到CR[33]。另一項(xiàng)研究中，23例復(fù)發(fā)難治性AML患者接受Venetoclax聯(lián)合HMA藥物治療后，43%的患者達(dá)到了CR/CRi，6個(gè)月的總生存率為74%[34]。因此，Venetoclax聯(lián)合HMA藥物治療復(fù)發(fā)難治性AML的療效是比較令人滿意的。

3.4免疫靶向治療

3.4.1單克隆抗體 吉妥珠單抗奧唑米星是人源化抗CD33單克隆抗體與卡奇霉素的結(jié)合物，其于2017年獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療CD33陽性的AML患者。2019年NCCN指南推薦吉妥珠單抗奧唑米星用于治療CD33陽性的復(fù)發(fā)難治性AML患者[12]。該藥可以單藥治療，也可聯(lián)合化療藥物。一項(xiàng)吉妥珠單抗奧唑米星與中劑量Ara-C和Mito聯(lián)合治療62例復(fù)發(fā)難治性AML患者的研究中，患者CR率、CRi率分別達(dá)50%和13%，2年總生存率為41%[35]。當(dāng)吉妥珠單抗奧唑米星聯(lián)合HMA時(shí)，HMA可能增強(qiáng)其在AML原始細(xì)胞中的毒性[36]。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中，復(fù)發(fā)難治性AML患者在接受阿扎胞苷治療后使用2次吉妥珠單抗奧唑米星，24%(12/50)患者達(dá)到了CR/CRi[37]。這證實(shí)了HMA-吉妥珠單抗奧唑米星序貫聯(lián)合治療的可耐受性和有效性。

CD123是白細(xì)胞介素3受體的α鏈，在AML中的表達(dá)高于正常造血干細(xì)胞。目前有多種針對復(fù)發(fā)難治性AML CD123的單克隆抗體處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，包括IMGN632、Flotetuzumab、Xmab-14045。這些藥物的初步數(shù)據(jù)顯示，CR/Cri率為19%～25%[38]。

3.4.2嵌合型抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞 CAR-T細(xì)胞在治療急性淋巴細(xì)胞白血病中已取得了較好的療效，其在治療AML的一些臨床研究中也取得一定成果。4例復(fù)發(fā)性AML患者接受了LeY-CAR-T細(xì)胞治療后，2例患者獲得緩解，1例患者外周血原始細(xì)胞有下降[39]。WANG等[40]對1例難治性AML患者給予抗CD33 CAR-T細(xì)胞治療2周后，患者骨髓中原始細(xì)胞從大于50%降至了小于6%，其后原始細(xì)胞比率逐漸增加。因此，仍需更多的臨床試驗(yàn)確定CAR-T治療復(fù)發(fā)難治性AML的臨床療效。

3.4.3其他 除了CAR-T細(xì)胞外，腫瘤特異性T細(xì)胞受體基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞也被認(rèn)為是難治性腫瘤的有效免疫細(xì)胞療法。自然殺傷細(xì)胞可通過其細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子分泌功能介導(dǎo)抗腫瘤作用，目前也被用于治療復(fù)發(fā)難治性AML[13]。隨著程序性細(xì)胞死亡1及其配體1靶向治療其他惡性腫瘤的進(jìn)展，有研究將其與HMA結(jié)合治療復(fù)發(fā)難治性AML，患者早期CR率為10%～43%；當(dāng)其聯(lián)合大劑量阿糖胞苷時(shí)，患者早期CR率為35%[38]。

4 結(jié) 語

目前，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案來治療復(fù)發(fā)難治性AML。在常用的挽救化療方案中，有幾種方案獲得了較高的緩解率，但沒有一種方案能夠顯著地提高生存率。對于復(fù)發(fā)難治性AML患者，除了再次誘導(dǎo)化療和HMA之外，Allo-HSCT仍是首選。目前，靶向治療和免疫治療正在迅速發(fā)展，一些新藥與常規(guī)化療藥物相結(jié)合時(shí)也可以提高抗白血病效果，但這些新藥適用人群有限，且大部分處于臨床研究階段，臨床可使用的藥物相對較少。雖然目前對復(fù)發(fā)難治性AML的治療取得了一些進(jìn)展，但仍需對其進(jìn)行深入研究。