免疫性血小板減少癥的治療研究進(jìn)展

駱廷蘭 綜述，肖 青 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400016)

免疫性血小板減少癥(ITP)是一種自身免疫性疾病，全世界有將近0.01%患有該病[1]。臨床通常將外周血小板計數(shù)低于100×109L-1時診斷為ITP，臨床上為了快速提高血小板計數(shù)通常選擇輸注血小板，但有感染和免疫相關(guān)的輸血反應(yīng)風(fēng)險。因此，臨床上出現(xiàn)了其他替代療法，可獲得更高的緩解率及更長的緩解時間。本文就ITP近年來的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ITP概述

在ITP中，血小板破壞增加的機制是：(1)巨噬細(xì)胞通過Fcγ受體捕獲抗體覆蓋的血小板，再將其呈遞給CD4+T細(xì)胞，隨后T細(xì)胞被激活，T細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，從而刺激B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，自身抗體與血小板結(jié)合，通過脾臟巨噬細(xì)胞吞噬，如此反復(fù)惡性循環(huán)。(2)血小板和巨核細(xì)胞有許多共同表面抗原，因此，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞似乎也可能損害巨核細(xì)胞。血小板生成減少機制：抗血小板抗體不僅可能導(dǎo)致成熟血小板的外周破壞，而且直接影響ITP中的巨核細(xì)胞成熟(抗體抑制巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板)[2-3]。大部分ITP患者無臨床癥狀，少數(shù)ITP患者可有不同程度出血，如皮膚瘀斑、瘀點、黏膜出血，危及生命的顱內(nèi)出血見于極小部分ITP患者。

ITP可分為原發(fā)性ITP(約占80%)和繼發(fā)性ITP(約占20%)。通常認(rèn)為原發(fā)性ITP和自身免疫性疾病相關(guān)，血小板減少由血小板和巨核細(xì)胞結(jié)合的抗血小板自身抗體介導(dǎo)，導(dǎo)致血小板破壞增加和血小板生成減少。原發(fā)性ITP分為新診斷(診斷后3個月)ITP、持續(xù)性(診斷后3～12個月)ITP或慢性(診斷后12個月)ITP。繼發(fā)性ITP一般繼發(fā)于其他疾病，如幽門螺桿菌、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、巨細(xì)胞病毒和水痘帶狀皰疹病毒等微生物、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及許多其他自身免疫和風(fēng)濕性疾病[4]。當(dāng)ITP患者血小板計數(shù)高于30×109L-1時，一般無出血表現(xiàn)，如果沒有手術(shù)、創(chuàng)傷，且不從事增加出血危險的活動，一般不治療。當(dāng)血小板計數(shù)在10×109～30×109L-1時，是否治療取決于個人特征，如出血嚴(yán)重情況及并發(fā)癥情況。為了防止嚴(yán)重出血，一般血小板計數(shù)小于10×109L-1時開始治療[5]。

2 ITP一線治療方案

2.1皮質(zhì)類固醇 類固醇類藥物是強效的免疫抑制劑，可以減少血小板自身抗體的產(chǎn)生及巨噬細(xì)胞對血小板的吞噬作用,其多年來用于ITP的一線治療，可在約70%的患者中觀察到初始反應(yīng)，約30%的患者可獲得長期緩解[6]。典型的應(yīng)用方案是：潑尼松1 mg/(kg·d)，持續(xù)2～4周，再逐漸減量至5～10 mg/(kg·d)，若治療4周血小板計數(shù)仍未增加時，應(yīng)迅速減藥并停用。短期服用大劑量地塞米松(HDD)40 mg/d(第1～4天)，對早期提升血小板計數(shù)可能更有效。一項前瞻性、多中心隨機試驗報道，HDD組總有效率(82.1%)和完全緩解率(50.5%)明顯高于常規(guī)劑量潑尼松組(分別為67.4%、26.8%)，且HDD組起效時間更短[7]。

多個周期HDD給藥可能比單個周期療效更好。MAZZUCCONI等[8]總結(jié)了多個周期HDD給藥的療效，予以HDD治療新診斷的90例重度ITP患者，每14天給予HDD 4 d治療，共4個周期，各個周期的總反應(yīng)率分別為69.5%、75.8%、89.0%、89.6%，第1、2周期的反應(yīng)率無顯著差異，第1、3周期及第2、3周期的反應(yīng)率有顯著差異。該研究結(jié)果顯示，3個治療周期可以獲得最大有效率。類固醇類藥物常見不良反應(yīng)包括消化不良、失眠、情緒變化，以及長期或反復(fù)病程的高血糖、高血壓和骨質(zhì)疏松癥。

2.2免疫球蛋白 免疫球蛋白通過阻斷巨噬細(xì)胞的Fc受體，減弱巨噬細(xì)胞對血小板的吞噬，從而降低其對血小板破壞。靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白是另一種有效的一線治療方法。建議劑量為400 mg/(kg·d)連用5 d或1 g/(kg·d)連用2 d，其有效率與類固醇類藥物相當(dāng)，但反應(yīng)時間更短(一般24 h內(nèi)起效)，血小板計數(shù)增加通常持續(xù)4周。當(dāng)需要快速提升血小板計數(shù)時，可以聯(lián)合類固醇類激素一起使用。

免疫球蛋白治療費用較高，需征得患者同意后使用。靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白有導(dǎo)致腎衰竭的風(fēng)險，因此腎功能不全患者需慎用[9]。免疫球蛋白的不良反應(yīng)一般能耐受，常見的有潮紅、頭痛、惡心、發(fā)燒、肌肉酸痛等，嚴(yán)重的并發(fā)癥較為少見[9]。

2.3抗D免疫球蛋白 肌肉注射抗D免疫球蛋白與靜脈注射免疫球蛋白治療ITP患者的療效相當(dāng),許可劑量為50 mg/(kg·d)。但與靜脈內(nèi)免疫球蛋白相比，抗D免疫球蛋白治療ITP時血小板計數(shù)增加持續(xù)時間更長?？笵免疫球蛋白僅適用于未行脾切除術(shù)且Rh(D)陽性患者[10]。

3 ITP二線治療方案

3.1脾切除術(shù) 脾切除術(shù)可以去除巨噬細(xì)胞及自身抗體的產(chǎn)生和血小板破壞所涉及的自身反應(yīng)性T和B細(xì)胞的主要來源，是ITP患者的二線治療選擇，尤其是依從性差、藥物治療效果不佳患者。對于大多數(shù)ITP患者，藥物治療仍有獲得緩解的可能，因此盡量避免在ITP診斷后的12個月內(nèi)行脾切除術(shù)。在對3 000多個脾切除術(shù)ITP患者的系統(tǒng)評價研究顯示，與開放式脾切除術(shù)相比，腹腔鏡脾切除術(shù)病死率(0.2%vs. 1.0%)和并發(fā)癥發(fā)生率(9.6%vs. 12.9%)均較低[11]。約80%的ITP患者在行脾切除術(shù)后出現(xiàn)血小板計數(shù)增加，約60%的患者血小板計數(shù)持續(xù)增加[11-12]。THAI等[13]分析了ITP患者行脾切除術(shù)后并發(fā)癥的長期發(fā)生率，中位隨訪192個月后發(fā)現(xiàn)，19%的患者發(fā)生感染導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥，3例死亡(對照組無死亡)，靜脈血栓栓塞發(fā)生率為16%(對照組為2%)。有研究表明，與脾切除術(shù)后膿毒癥相關(guān)的病死率為1.57%，大出血發(fā)生率為0.78%[14]。提示脾切除術(shù)相對安全。

3.2利妥昔單抗 B細(xì)胞是針對血小板表面糖蛋白的抗體來源，在ITP中的發(fā)病中起一定作用[15]。利妥昔單抗是針對B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體，僅與表達(dá)成熟的B細(xì)胞的抗原結(jié)合，最終清除B細(xì)胞。在一項系統(tǒng)性回顧研究中，對313例ITP患者予以利妥昔單抗治療4周，62.5%的患者觀察到血小板計數(shù)增加(血小板計數(shù)大于50×109L-1)，中位持續(xù)時間為10.5個月[16]。由于利妥昔單抗幾乎僅影響B(tài)細(xì)胞，而沒有直接影響免疫系統(tǒng)其他細(xì)胞(特別是T細(xì)胞和漿細(xì)胞)的活性，因此與具有不同作用方式的其他藥物聯(lián)合使用在目前很受歡迎。GHANIMA等[17]將利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松與單用地塞米松比較，聯(lián)合用藥組有50%達(dá)到了完全緩解(血小板計數(shù)大于100×109L-1)，而安慰劑組為35%。

關(guān)于利妥昔單抗最適劑量，英國一項回顧性研究比較了113例接受利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量(每周375 mg/m2，共4周)患者和169例接受低劑量(每周100 mg/m2，共4周)患者的治療情況，結(jié)果顯示，低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組總緩解率無顯著差異(2個月時，分別為56%和59%；6個月時，分別為62%和64%)，二者距離下一次再治療時間分別為4.6、4.3個月[18]。提示ITP患者或許可以嘗試采用低劑量利妥昔單抗進(jìn)行治療。法國一項前瞻性研究對248例ITP成年患者予以利妥昔單抗375 mg/m2(每周1次，共4周)或1 g/m2(每2周1次，共2周)治療，中位隨訪24個月后，仍有39%的患者有反應(yīng)[19]。但是，一項隨機對照研究納入對皮質(zhì)內(nèi)固醇治療無反應(yīng)的ITP患者(研究期間允許同時使用皮質(zhì)類固醇藥物)進(jìn)行治療時發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，利妥昔單抗不能顯著降低治療失敗率[20]。但該研究與既往研究的不同點在于，納入的患者均對皮質(zhì)類固醇反應(yīng)不佳。因此，利妥昔單抗是否能夠誘導(dǎo)ITP長期緩解尚待解決。

不良事件通常見于感染風(fēng)險增加，接受多療程治療的患者因利妥昔單抗對B細(xì)胞的耗竭作用，可能會發(fā)展成低免疫球蛋白血癥，通常在數(shù)月內(nèi)會自動恢復(fù)。部分患者會經(jīng)歷首次使用利妥昔單抗后的輸注反應(yīng)，如發(fā)燒或短暫性低血壓，可延長輸注時間。由于發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的概率很低，因此很少對治療造成影響[21]。

3.3艾曲波帕 艾曲波帕是一種口服的血小板生成素受體激動劑(TPO-RA)，其不僅可以刺激現(xiàn)有巨核細(xì)胞生成血小板，還可在造血干細(xì)胞水平上刺激巨核細(xì)胞產(chǎn)生。ITP患者一線治療失敗后，有禁忌證或臨床不鼓勵脾切除術(shù)時，可采用艾曲波帕治療[22]。

ZHANG等[23]對46例受試者予以每天25～75 mg的艾曲波帕治療12周后，26例患者達(dá)到了主要終點(血小板計數(shù)大于50×109L-1)；在9個月隨訪中，24例患者仍保持血小板計數(shù)大于50×109L-1，其中最長持續(xù)了3年。但有研究指出，TPO-RA的作用是短暫的，除非繼續(xù)治療，否則血小板計數(shù)通常會在2周內(nèi)恢復(fù)到基線[24]。提示艾曲波帕可直接刺激骨髓靜態(tài)干細(xì)胞從而使之再生。KHELIF等[25]納入302例患者進(jìn)行了一項長達(dá)5年以上的關(guān)于艾曲波帕長期有效性和安全性的研究，結(jié)果顯示，85.8%的患者獲得了緩解，其中52%獲得了25周或更長時間的連續(xù)緩解，不良事件(如血栓形成、肝膽和骨髓纖維化)很少見。

DAVID等[24]進(jìn)行的一項單臂研究顯示，12例新診斷的ITP患者予以艾曲波帕聯(lián)合地塞米松治療4周后均得到緩解，隨訪6個月，33%的患者復(fù)發(fā)，50%的患者達(dá)到完全緩解(血小板計數(shù)大于100×109L-1)，另外25%的患者部分緩解(血小板計數(shù)大于30×109L-1)，12個月時無復(fù)發(fā)生存率為66.7%。日本的一項研究以23例難治性ITP患者為研究對象，每天予以12.5～50.0 mg艾曲波帕治療，在6周的雙盲階段，艾曲波帕組反應(yīng)率明顯高于安慰劑組,第6周時為60%vs. 0(血小板計數(shù)大于50×109L-1)；在6個月的開放階段，23例患者全部服用艾曲波帕，43.5%的患者血小板計數(shù)增加，且在第一階段無響應(yīng)的安慰劑組患者在該階段的響應(yīng)率為67%[21]。盡管美國和歐洲推薦艾曲波帕劑量為50～75 mg，但更低的劑量似乎能達(dá)到相似的效果[26]。考慮到東亞人血漿艾曲波帕的暴露量較高，因此更低劑量的艾曲波帕是否有效還需更多臨床研究證明。

輕度的頭痛、肝酶升高和高膽紅素血癥是服用艾曲波帕最常見的不良反應(yīng)，因此應(yīng)定期監(jiān)測肝功能[27]。法國的一項研究表明，使用艾曲波帕不會增加患白內(nèi)障的風(fēng)險[28]。

4 其他治療方案

4.1福坦替尼 B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板的造血細(xì)胞存在大量脾酪氨酸激酶(Syk)，抗血小板自身抗體與巨噬細(xì)胞結(jié)合后可激活Syk，引起細(xì)胞骨架重排，導(dǎo)致抗體覆蓋的血小板被吞噬。福坦替尼是一種Syk抑制劑，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2018年4月批準(zhǔn)該抑制劑作為治療慢性ITP(既往至少對一種治療反應(yīng)不足)的新療法[29]。在接受福坦替尼治療的101例患者中，44%的患者獲得總體緩解(安慰劑組為14%)，血小板計數(shù)中位數(shù)為63×109L-1，中位緩解持續(xù)時間大于28個月；最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、高血壓和惡心[30]。

4.2西羅莫司 西羅莫司是靶向磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑的mTOR抑制劑，可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的增殖，尤其是異常T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖。有研究表明，西羅莫司對自身免疫性多系細(xì)胞減少患者具有持久反應(yīng)，推測該藥對ITP患者可能也有提升血小板作用[31]。FENG等[32]研究納入86例難治性ITP患者，每天予以2～4 mg西羅莫司，經(jīng)過6個月治療，41%的患者獲得完全緩解，29%的患者獲得部分緩解，總緩解率達(dá)到70%，隨訪12個月，總緩解率依然保持在65%，且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4.3地西他濱 地西他濱是一種脫甲基劑。低劑量地西他濱可促進(jìn)巨核細(xì)胞的成熟和血小板的釋放。WANG等[33]研究發(fā)現(xiàn)，地西他濱可增加骨髓增生異常綜合征患者血小板計數(shù)，同時發(fā)現(xiàn)低劑量地西他濱在調(diào)節(jié)造血方面有一定作用。ZHOU等[34]的一項前瞻性、多中心研究評估了低劑量地西他濱對45例難治性ITP成年患者的療效，每個周期連續(xù)3 d靜脈內(nèi)給予地西他濱3.5 mg/m2，連續(xù)3個周期，每個周期間隔4周，患者在6、12、18個月時的持續(xù)緩解率為44.44%、31.11%、20.0%，其中13例患者發(fā)生不良反應(yīng)。

4.4免疫抑制劑 免疫抑制療法仍然是治療ITP的有效選擇，但其具有較多不良反應(yīng)，因此使用越來越少。氨苯砜治療ITP的緩解率達(dá)40%～60%，但中位反應(yīng)時間較長(3～4周),因此未用于快速增加血小板計數(shù)[35]?？紤]氨苯砜價格低廉，不良反應(yīng)輕，仍可將其作為其他藥物治療效果不佳時的選擇。達(dá)那唑治療ITP的緩解率為40%～70%，其免疫抑制作用較弱，通常和其他免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素聯(lián)用[30]。而且，達(dá)那唑的響應(yīng)時間通常很長(最長為6個月)，因此一般不用于緊急情況。霉酚酸酯和硫唑嘌呤相對較為常用，其反應(yīng)率為50%～60%，且耐受性好[36]。長春新堿和長春堿治療ITP患者的初始緩解率為50%～90%，但反應(yīng)時間較短，存在周圍神經(jīng)病變等嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前已很少使用[37]。硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等藥物的反應(yīng)率較低，在臨床上較少使用。

5 結(jié) 語

ITP的一線治療方案對大部分患者是有效的。脾切除術(shù)的療效一直以來被認(rèn)可，但是在權(quán)衡風(fēng)險和益處時，需要考慮并發(fā)癥及患者的意愿。利妥昔單抗的安全性好，但是否誘導(dǎo)免疫性ITP患者長期緩解仍需進(jìn)一步研究。血小板生成素受體激動劑安全且有效，但是大部分患者仍然需要長期維持治療。福坦替尼是近年來新批準(zhǔn)用于免疫性ITP的藥物，對一部分患者有效，但目前臨床研究相對較少，當(dāng)一、二線治療方案均無效時可考慮嘗試使用。西羅莫司和地西他濱對于部分難治性ITP患者可嘗試使用。免疫抑制劑(如氨苯砜、達(dá)那唑、硫唑嘌呤等)的費用普遍較低，對難以負(fù)擔(dān)較高醫(yī)療費用或?qū)ζ渌幬镏委熜Ч芳训幕颊?，可選擇該部分藥物治療。