抑郁癥的腦影像研究進(jìn)展*

冉曼利 綜述，邱繼紅 審校

(重慶市精神衛(wèi)生中心金紫山院區(qū)兒童青少年科,重慶 401147)

抑郁癥作為全球的最主要致殘疾病之一，其致死率不容忽視[1]。既往研究認(rèn)為抑郁癥僅是功能性疾病，但是隨著研究的深入，越來(lái)越多的研究表明抑郁癥的發(fā)生可能與腦結(jié)構(gòu)、腦功能的異常改變有關(guān)系，并進(jìn)一步將發(fā)生異常的腦結(jié)構(gòu)定位于“皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)”[2]。這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究找到了新的突破點(diǎn)。伴隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的探索取得重大進(jìn)展，本文就抑郁癥在腦結(jié)構(gòu)、腦功能及腦代謝影像學(xué)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1 腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究

腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究主要集中于額葉、基底節(jié)、扣帶回、海馬及大腦皮層其他腦區(qū)。額葉負(fù)責(zé)人的情感加工與調(diào)節(jié)。大量研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者額葉結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，包括額葉體積、皮層厚度及表面積、皮層折疊系數(shù)。抑郁癥患者前額葉體積明顯減小，特別是背內(nèi)側(cè)及外側(cè)前額葉體積[3]。由于額葉皮層厚度變化部位分散，抑郁癥患者額極、中央旁回及右內(nèi)側(cè)眶額葉厚度會(huì)增加，左側(cè)中央前回厚度會(huì)減小[4]，但關(guān)于喙部額中回和島蓋部皮層厚度的變化結(jié)論尚不一致。前額葉灰質(zhì)體積、皮層厚度與抑郁癥的治療效果呈負(fù)相關(guān)[5]。值得注意的是，額葉亞區(qū)的皮層厚度與抑郁癥的關(guān)系也是重要的研究方向。有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)前額葉的皮質(zhì)厚度與抑郁癥的發(fā)作次數(shù)呈一定負(fù)相關(guān)，提示內(nèi)側(cè)前額葉的皮層厚度可能反映抑郁癥的發(fā)病頻率[6]。此外，有抑郁癥家族史的高風(fēng)險(xiǎn)人群及抑郁癥患者的外側(cè)前額葉體積減小，多次發(fā)作患者外側(cè)前額葉體積減小會(huì)更顯著。前額葉體積減小在一定程度上是可逆的，如服用抗抑郁藥物可修復(fù)減小的外側(cè)前額葉灰質(zhì)體積[7]?；坠?jié)主要包括杏仁核、屏狀核、尾狀核及豆?fàn)詈?殼核和蒼白球)。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者杏仁核體積明顯變小，具有精神病癥狀或年輕的抑郁癥患者其杏仁核體積減小更明顯[8]。經(jīng)治療后，患者杏仁核體積會(huì)隨之增大。值得注意的是，臨床癥狀的改善與右側(cè)杏仁核體積變化率呈負(fù)相關(guān)[9]。此外，尾狀核體積、蒼白球、殼核體積在抑郁癥患者中會(huì)減小，尾狀核頭體積減小程度與性別、年齡及治療反應(yīng)等有關(guān)[10]。

扣帶回屬于邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)部分，包含前扣帶回、中扣帶回、后扣帶回和壓后扣帶回4部分。其中，前扣帶回與杏仁核等的皮質(zhì)區(qū)域高度聯(lián)通，構(gòu)成杏仁核-前扣帶回環(huán)路。抑郁癥患者扣帶回的體積、皮層厚度、表面積及折疊系數(shù)會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變，與額葉的結(jié)構(gòu)變化類(lèi)似[11]。膝下前扣帶回是前扣帶回的亞區(qū)，負(fù)責(zé)處理負(fù)面情緒。有研究發(fā)現(xiàn)，成年患者膝下前扣帶回體積比童年發(fā)病的抑郁癥患者更小，且體積、皮層厚度與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)電休克、藥物等治療的抑郁癥患者右膝下前扣帶回體積會(huì)獲得一定恢復(fù)[13]?？梢?jiàn)，膝下前扣帶回在抑郁癥發(fā)病、嚴(yán)重程度及療效等方面有重要作用。海馬也屬于邊緣系統(tǒng)，在腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究中獲得較一致的結(jié)論，即抑郁癥患者海馬體積減小[14]。高危人群中也存在海馬體積減小，且與病程、發(fā)作頻率呈正相關(guān)，與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[15]。抑郁癥發(fā)作頻率與海馬齒狀回和海馬下腳的體積減小有關(guān)[6]。此外，海馬對(duì)記憶也有重要作用，海馬體積減小與抑郁癥患者記憶缺陷有關(guān)[16]。海馬體積減小可通過(guò)藥物等治療得到改善，獲得一定程度的逆轉(zhuǎn)。有研究表明，首發(fā)未用藥的抑郁癥患者海馬體積顯著小于用藥患者，復(fù)發(fā)、難治性抑郁癥患者海馬體積明顯小于首發(fā)、癥狀緩解患者[17]。經(jīng)過(guò)電休克治療，左側(cè)海馬角及右側(cè)的海馬、齒狀回、海馬下腳體積均會(huì)增大。

顳葉與額葉相鄰，顳葉結(jié)構(gòu)變化與抑郁癥可能有關(guān)系。一項(xiàng)對(duì)有抑郁癥家族史高危人群的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病人群的右側(cè)梭狀回及海馬旁回的皮層厚度明顯小于未發(fā)病人群，治療緩解患者顳中回和海馬旁回體積減小情況得以逆轉(zhuǎn)[3]，但其顳下回皮質(zhì)厚度較未緩解者增加[17]。抑郁癥患者伴隨著島葉體積減小及皮層變薄，其與病情嚴(yán)重相關(guān)。LIU等[18]研究緩解期和發(fā)作期抑郁癥患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期抑郁癥患者島葉體積減小比緩解期患者更明顯。提示島葉的結(jié)構(gòu)變化可反映出抑郁嚴(yán)重程度，其結(jié)構(gòu)在治療后可能會(huì)修復(fù)。

2 腦功能影像學(xué)研究

功能磁共振成像(fMRI)可用來(lái)對(duì)比健康人和精神疾病患者的腦功能差異，可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)活體腦功能。通過(guò)檢測(cè)局部腦區(qū)血氧濃度變化來(lái)反映不同實(shí)驗(yàn)條件下的神經(jīng)元活動(dòng)。fMRI根據(jù)實(shí)驗(yàn)條件的不同，主要分為靜息態(tài)fMRI(RS-fMRI)和任務(wù)態(tài)fMRI(TS-fMRI)。

2.1RS-fMRI RS-fMRI是在受試者處于“清醒、閉目、放松、安靜平臥、不刻意思考”狀態(tài)下采集數(shù)據(jù)，由于沒(méi)有任務(wù)干擾，能幫助醫(yī)生了解大腦發(fā)育、患病等的情況[19]。RS-fMRI主要針對(duì)局部腦區(qū)活動(dòng)和腦區(qū)間功能連接的分析。局部腦區(qū)活動(dòng)分析方法主要有相干局部一致性(Cohe-ReHo)、分?jǐn)?shù)低頻振幅(fALFF)等。功能連接分析方法有基于種子的相關(guān)分析、有效連接中的動(dòng)態(tài)因果模型、獨(dú)立成分分析及圖論等。

靜息狀態(tài)下，抑郁癥患者腦活動(dòng)表現(xiàn)異常。LIU等[18]通過(guò)Cohe-ReHo分析方法發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的左內(nèi)側(cè)前額葉及左頂下小葉Cohe-ReHo值較對(duì)照組增加。張繼良等[20]的fMRI多模態(tài)掃描發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組雙側(cè)紋狀體、雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉及右側(cè)丘腦ReHo值增加，而左側(cè)的額中回、前扣帶回、海馬及右側(cè)的杏仁核ReHo值減小。fALFF可作為腦區(qū)活動(dòng)的衡量指標(biāo)，其值越大表明腦區(qū)的活動(dòng)越強(qiáng)。YAMAMURA等[21]采用fALFF分析方法對(duì)局部腦區(qū)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者右側(cè)額下回、緣上回等區(qū)域的fALFF值較對(duì)照組升高。HUANG等[22]使用RS-fMRI掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，抑郁癥患者的左側(cè)額葉腦回fALFF值顯著降低。對(duì)產(chǎn)后抑郁癥患者采用fALFF分析方法進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉和島葉fALFF值降低，而雙側(cè)顳下回和左側(cè)小腦fALFF值升高，且右背內(nèi)側(cè)前額葉fALFF值降低程度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[23]。提示靜息狀態(tài)下抑郁癥患者額葉腦活動(dòng)變化異常，腦區(qū)額葉-邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)異常是抑郁癥特征之一。

腦區(qū)間的功能連接也是影響精神障礙的重要因素。GUO等[24]采用基于種子點(diǎn)的相關(guān)分析進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，抑郁癥患者有多個(gè)小腦-皮層間的功能連接異常。朱妍等[25]選擇雙側(cè)大腦前扣帶回和杏仁核為感興趣區(qū)，結(jié)果顯示，青少年首發(fā)抑郁癥患者前扣帶回及杏仁核存在廣泛的功能連接異常?；诖髽颖痉治霭l(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者眶額葉與海馬旁回等之間的功能連接異常[26]。采用基于圖論的分析方法進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者海馬、內(nèi)側(cè)顳葉等腦區(qū)表現(xiàn)出節(jié)點(diǎn)中心的增加[27]。ROLLS等[28]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)與顳葉輸入?yún)^(qū)的有效連接，以及外側(cè)眶額皮質(zhì)與語(yǔ)言相關(guān)區(qū)域?qū)?cè)的皮層區(qū)域之間的有效連接減少。提示抑郁癥發(fā)生的重要神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能是重要腦區(qū)功能連接出現(xiàn)異常，這為抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究提供了新方向。

2.2TS-fMRI 任務(wù)態(tài)是指在采集數(shù)據(jù)的過(guò)程中，受試者需要執(zhí)行特定的任務(wù)，如進(jìn)行運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知活動(dòng)等。MURROUGH等[29]采用面孔情緒識(shí)別的任務(wù)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在識(shí)別積極面部表情時(shí)表現(xiàn)出右側(cè)尾狀核的腦功能活動(dòng)減弱。JOHNSTON等[30]采用強(qiáng)化學(xué)習(xí)任務(wù)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在執(zhí)行收益-獲得任務(wù)時(shí)，紋狀體的活動(dòng)降低；而執(zhí)行丟失-規(guī)避任務(wù)失敗時(shí)，海馬區(qū)域的活動(dòng)過(guò)度活躍；紋狀體活動(dòng)異常對(duì)患者的預(yù)測(cè)診斷準(zhǔn)確率高達(dá)97%，而海馬功能活動(dòng)異常時(shí)的預(yù)測(cè)診斷準(zhǔn)確率為84%。海馬、尾狀核及紋狀體屬于邊緣系統(tǒng)，導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能包括邊緣系統(tǒng)腦區(qū)活動(dòng)異常。

3 腦代謝影像學(xué)研究

探究腦代謝的無(wú)創(chuàng)神經(jīng)影像方法主要有正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)和磁共振波譜成像(MRS)。PET可檢測(cè)腦組織的糖代謝功能。MRS可檢測(cè)腦區(qū)的代謝物濃度，如肌酸(Cr)、N-乙酰天門(mén)冬氨酸(NAA)、膽堿復(fù)合物(Cho)、谷氨酸鹽(Glx)及肌醇等[31]。

采用MRS對(duì)海馬區(qū)域檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，抑郁癥患者左側(cè)海馬區(qū)的NAA水平顯著降低，右側(cè)海馬區(qū)的Glx水平顯著增加[32]。檢測(cè)左背外側(cè)前額葉時(shí)發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，抑郁癥患者Cho、Cr水平明顯著升高，且Cho水平與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)，前額葉糖代謝降低與認(rèn)知功能的減低有關(guān)[33]。采用氫質(zhì)子磁共振波譜檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn),首診共病抑郁癥的強(qiáng)迫癥患者左側(cè)前額葉白質(zhì)NAA水平顯著低于單純強(qiáng)迫癥患者及對(duì)照組患者[34]。因此，額葉-邊緣系統(tǒng)的代謝異常是抑郁癥的重要神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一。

4 小 結(jié)

多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)揭示了抑郁癥患者額葉-邊緣系統(tǒng)在腦結(jié)構(gòu)、腦功能及腦代謝方面存在異常，為早期診斷和優(yōu)化治療方案提供了新思路。但目前的研究仍存在一定的局限性：(1)對(duì)于腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究大多集中于腦區(qū)體積，對(duì)其他變量，如皮層厚度、表面積、折疊系數(shù)等研究甚少。對(duì)這些變量的研究，或許可以完善抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)異常的研究，全面反映抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。(2)對(duì)于腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝的研究相對(duì)于獨(dú)立，應(yīng)避免在研究中過(guò)于區(qū)分，可作為整體研究，探究重要腦區(qū)在結(jié)構(gòu)、功能及代謝的重要聯(lián)系，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵治療靶標(biāo)。(3)目前針對(duì)非難治性抑郁癥患者和難治性抑郁癥患者的腦結(jié)構(gòu)、腦功能及腦代謝的影像學(xué)差異研究很少，且多為橫向研究，亟須縱向大樣本的深入研究。