多囊卵巢綜合征患者糖代謝異常相關(guān)基因研究進(jìn)展

劉媛媛，唐 蓉

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250000；2.山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，濟(jì)南 250001)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，不規(guī)則子宮出血、卵巢多囊樣表現(xiàn)、高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥為特點(diǎn)，常伴有肥胖、胰島素抵抗及其他代謝問(wèn)題[1-2]。PCOS是2型糖尿病的高危因素[3]，PCOS患者糖耐量異常發(fā)病率為11.7%[4]。PCOS患者糖耐量受損與糖尿病的發(fā)病率在2～3年的時(shí)間內(nèi)分別從37%和10%上升到45%和15%[5]。肥胖的PCOS患者胰島素抵抗、血糖、血脂代謝指標(biāo)更易出現(xiàn)異常[6]。研究表明，肥胖和非肥胖患者與其年齡體重匹配的對(duì)照組(非PCOS)相比均有胰島素抵抗及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇胰島素抵抗，更易出現(xiàn)糖代謝紊亂；肥胖組空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素水平均高于非肥胖組患者[7-8]。

PCOS患者出現(xiàn)胰島素抵抗和糖耐量異常的機(jī)制主要表現(xiàn)為卵巢源性的雄激素分泌增加。卵巢源性的雄激素分泌增加通過(guò)改變橫紋肌結(jié)構(gòu)，降低肌肉組織對(duì)胰島素敏感性，影響肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取利用并抑制糖原合成加速胰島素降解，從而導(dǎo)致PCOS患者胰島素抵抗的產(chǎn)生而影響糖代謝過(guò)程[9]。其次，PCOS患者黃體生成素的異常存在導(dǎo)致雄激素的合成增多從而影響糖代謝。研究表明，肥胖型PCOS患者與非肥胖型患者影響糖代謝的機(jī)制略有不同，前者主要是受胰島素分泌異常影響，后者主要與黃體生成素密不可分[10]。由于黃體生成素的異常存在，合成類(lèi)固醇激素的細(xì)胞大量增生，從而導(dǎo)致合成的雄激素增多。

因此，PCOS患者糖代謝異常不僅與2型糖尿病普遍的發(fā)生機(jī)制相同，還與PCOS特有的內(nèi)分泌機(jī)制相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子7類(lèi)似物2基因(transcription factor 7-like 2,TCF7L2)、腺苷酸環(huán)化酶5基因(homo sapiens adenylate cyclase 5,ADCY5)等糖代謝相關(guān)基因，以及PCOS患者其他基因如肥胖基因(fat mass and obesity associated,FTO)、黃體化激素/絨膜促性腺素受體基因(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor,LH/CGR)等異常影響其糖代謝過(guò)程，加劇2型糖尿病發(fā)生發(fā)展，F(xiàn)TO基因雖不是糖代謝基因，但FTO基因的多個(gè)位點(diǎn)與肥胖相關(guān)，能誘導(dǎo)2型糖尿病等相關(guān)疾病的產(chǎn)生。本文對(duì)PCOS患者糖代謝異常其相關(guān)基因的研究進(jìn)展予以綜述，旨在為該類(lèi)患者后續(xù)研究和管理提供參考。

1 2型糖尿病糖代謝異常相關(guān)基因及其在PCOS患者糖代謝異常中影響的研究進(jìn)展

1.1 TCF7L2

1.1.1 TCF7L2基因與2型糖尿病糖代謝異常 TCF7L2是Wnt通路(the wnt signaling pathways，Wnt)上重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，也是已知與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)相關(guān)性最強(qiáng)的易感基因。它主要作用是調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞增殖、分化及凋亡，調(diào)控胰島素分泌，TGF7L2基因異常增加患2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[11]。TCF7L2基因表達(dá)提高胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素原的加工效率，該基因過(guò)量表達(dá)時(shí)轉(zhuǎn)錄過(guò)程被抑制，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的凋亡增加，基礎(chǔ)胰島素分泌減少[12-13]。TCF7L2基因異常導(dǎo)致肝糖異生和肝糖輸出增加，導(dǎo)致胰島素利用率下降[14]。TCF7L2影響肝臟磷脂酰肌醇-3-激酶(the phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/信號(hào)蛋白Akt磷酸化，胰島素敏感性下降[15]。

1.1.2 TCF7L2基因多態(tài)性與PCOS患者胰島素抵抗相關(guān)性 TCF7L2基因多態(tài)性是否與PCOS及其胰島素抵抗有關(guān)尚存爭(zhēng)議。Liu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2 SNP rs290487基因型頻率在PCOS組和對(duì)照組之間存在微小差異，C等位基因?yàn)镻COS的高危等位基因。PCOS女性rs290487基因C等位基因攜帶者2h血糖水平高于非攜帶者，胰島素原性指數(shù)低于非攜帶者，推斷TCF7L2變異可能會(huì)增加PCOS早期葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損的風(fēng)險(xiǎn)。但該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)多態(tài)SNP rs11196218與PCOS相關(guān)的證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn),攜帶rs4506565等位基因與游離胰島素和胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估相關(guān)，攜帶rs12243326和rs12255372等位基因與腰圍變化相關(guān)[17]。但rs4506565、rs12243326、rs12255372、rs7903146 TCF7L2變異等位基因分布在PCOS組和對(duì)照組之間也無(wú)顯著差異，rs12255372或rs7903146 T等位基因與PCOS的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[18]。

1.1.3 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)TCF7L2基因的調(diào)控 研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路活性改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，可增加胰島素分泌并降低血糖。有氧運(yùn)動(dòng)后TCF7L2與胰島素(Insulin，Ins)呈負(fù)相關(guān)，與胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)呈正相關(guān)，推測(cè)有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)下調(diào)TCF7L2表達(dá)增加胰島β細(xì)胞分泌胰島素以及改善胰島素敏感性降低血糖[19-20]。

1.2 腺苷酸環(huán)化酶5(homo sapiens adenylate cyclase 5,ADCY5)

1.2.1 ADCY5基因與2型糖尿病糖代謝異常 ADCY5基因位于染色體3q21.1，約167kb。SNP rs11708067等位基因A攜帶與胰島β細(xì)胞功能指數(shù)強(qiáng)相關(guān)，與胰島素抵抗指數(shù)無(wú)關(guān)[21]。當(dāng)ADCY5表達(dá)降低時(shí)，短發(fā)夾RNA介導(dǎo)的ADCY5沉默降低了誘導(dǎo)葡萄糖與胰島素分泌偶聯(lián)相關(guān)cAMP增加，抑制葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞漿Ca2+振蕩和胰島素分泌，從而增加T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，SNP rs2877716風(fēng)險(xiǎn)等位基因C雖然與口服糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)胰島素生成指數(shù)和曲線(xiàn)下胰島素與葡萄糖面積之比不相關(guān)，但是與OGTT 2h血糖的升高相關(guān)，同樣會(huì)增加T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。

1.2.2 ADCY5基因與PCOS患者糖代謝異常 迄今尚未檢索到關(guān)于ADCY5在PCOS糖代謝方面的研究，因此ADCY5變體在PCOS糖代謝中的影響仍有待進(jìn)一步研究闡明[24]。另外，尚無(wú)研究表明有氧運(yùn)動(dòng)在ADCY5基因調(diào)控糖代謝過(guò)程中產(chǎn)生影響，故有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)于ADCY5的影響仍需后續(xù)更多研究。

2 其他與PCOS患者糖代謝異常相關(guān)基因的研究進(jìn)展

2.1 肥胖基因(fat mass and obesity associated,FTO)

2.1.1 FTO基因與糖代謝異常 FTO基因雖不是糖代謝基因，但FTO基因的多個(gè)位點(diǎn)與肥胖相關(guān)，能誘導(dǎo)2型糖尿病等相關(guān)疾病的產(chǎn)生[25]。多項(xiàng)針對(duì)肥胖癥的研究結(jié)果表明，F(xiàn)TO基因1號(hào)內(nèi)含子多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與肥胖超重發(fā)生有關(guān)，在所有關(guān)聯(lián)位點(diǎn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)差異最為明顯且效應(yīng)最強(qiáng)[26]。SNPs rs1121980、rs9930506、rs1421085、rs9939609、rs17817449、rs8050136幾乎決定了FTO基因的表達(dá)。Li等[27]研究該基因的rs9939609位點(diǎn)突變與我國(guó)成年人肥胖和新確診的2型糖尿病之間具有顯著相關(guān)。此外，rs17817449與肥胖和肥胖相關(guān)的表型呈顯著相關(guān)，如空腹血糖、胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)及隱性模型下的脂肪量[28]。變體rs9939609、rs17817449、和rs8050136均與肥胖呈顯著相關(guān)[29]。Hotta等[30]研究中，該基因rs8050136位點(diǎn)影響糖脂代謝可能通過(guò)改變機(jī)體整體代謝，產(chǎn)生胰島素抵抗而引起2型糖尿病。

2.1.2 FTO基因與PCOS易感性的相關(guān)性 有meta分析表明FTO基因的rs9939609A/T多態(tài)性與PCOS易感性有關(guān)，A等位基因是PCOS發(fā)生的危險(xiǎn)因素[31]。FTO基因rs8050136A/C多態(tài)和rs1588413C/T多態(tài)與PCOS相關(guān)；FTO基因rs9930506A/G多態(tài)與PCOS患者睪酮水平相關(guān)；rs8050136A/C多態(tài)與PCOS患者的BMI和FSH水平相關(guān)；rs1588413C/T多態(tài)與PCOS患者的LH和E2水平相關(guān)；在卵泡液以及顆粒細(xì)胞中，F(xiàn)TO蛋白在肥胖表型中的表達(dá)量顯著高于非肥胖組[32]。

2.1.3 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)FTO基因調(diào)控的影響 一項(xiàng)大樣本量研究觀(guān)察，體力活動(dòng)減弱FTO基因rs1121980位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)Τ赡耆梭w質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和腰圍的影響程度[33]。Mitchell等[34]對(duì)絕經(jīng)后女性超重和肥胖者進(jìn)行6個(gè)月不同強(qiáng)度的有氧訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練前后FTO基因rs8050136位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因AA純合子個(gè)體的體重和BMI顯著高于AC和CC基因型，訓(xùn)練后不同基因型被試者體重均減輕，最大攝氧量均提高。在運(yùn)動(dòng)量達(dá)到[8kcal/(kg·周)]和超過(guò)[12kcal/(kg·周)]美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院推薦量的運(yùn)動(dòng)組中，AA純合子個(gè)體的體重降低程度顯著大于其他基因型個(gè)體，提示達(dá)到推薦量的運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)于FTO基因rs8050136位點(diǎn)AA純合子的個(gè)體(即肥胖易感個(gè)體)可產(chǎn)生更明顯的減重和健康效應(yīng)。

2.2 黃體化激素/絨膜促性腺素受體基因(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor,LH/CGR)

2.2.1 LHCGR基因與PCOS糖代謝 LHCGR基因編碼黃體生成素(luteinizing hormone,LH)和絨膜促性腺素(choriogonadotropin，HCG)受體基因，主要在晚卵泡顆粒細(xì)胞中表達(dá)，LHCGR在PCOS中的作用主要體現(xiàn)為L(zhǎng)HCGR基因的單核苷酸多態(tài)性。一項(xiàng)全基因組相關(guān)性研究顯示LHCGR基因rsl3405728位點(diǎn)是潛在的PCOS致病機(jī)制，與中國(guó)北方漢族PCOS患者糖代謝異常發(fā)病相關(guān)。并提示LHCGR基因是通過(guò)減弱胰島素對(duì)血糖的負(fù)調(diào)控，從而升高血糖和大量分泌胰島素[35-36]。此外，Lee等[37]研究提示，LHCGR信號(hào)傳導(dǎo)與控制不良的糖尿病導(dǎo)致的卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟后期及胚胎發(fā)育的損耗存在相關(guān)性。

2.2.2 LHCGR基因的調(diào)控對(duì)糖代謝的影響 鑒于該方面文獻(xiàn)較少，需要更多研究去進(jìn)一步探索LHCGR基因的調(diào)控與糖代謝異常,以及有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)該基因的調(diào)控后，血糖指標(biāo)是否改善等方面的相互關(guān)系。

3 結(jié) 語(yǔ)

PCOS患者糖代謝異常的主要機(jī)制是卵巢源性的雄激素分泌增加以及黃體生成素的異常。主要相關(guān)基因TCF7L2基因、FTO基因、LHCGR基因異常影響PCOS患者糖代謝過(guò)程，增加2型糖尿病發(fā)生的可能性，因此對(duì)PCOS患者2型糖尿病糖代謝異常相關(guān)基因以及其他相關(guān)基因的進(jìn)一步研究，將對(duì)探討PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制和防控提供新的研究方向。