宮頸癌及SIL治療后HPV持續(xù)感染的研究進(jìn)展

王 青，周方玥,丁景新

(1.上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院,上海 200070;2.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200090)

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(squamous intraepithelial lesion,SIL)與宮頸癌密切相關(guān)，有宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous epithelial lesion，HSIL)病史的婦女患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高5倍[1]。宮頸癌與SIL發(fā)生發(fā)展與人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)關(guān)系密切。既往研究多為宮頸癌及SIL治療前HPV感染危害，近年研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌及SIL治療后HPV感染同樣對(duì)疾病預(yù)后產(chǎn)生不良影響。目前已知HPV共有160多個(gè)型別,40余種與生殖道感染有關(guān)，高危型HPV(HR-HPV)感染中，約70%與HPV16型和18型相關(guān)[2]。HPV16和HPV18是全世界最常見的HR-HPV類型，約占所有鱗狀細(xì)胞癌的70%，占所有腺癌的85%，其余最常見類型為31、33、35、45、52和58型[3]。近年來研究表明，HPV持續(xù)感染是宮頸癌及SIL治療后殘存或復(fù)發(fā)的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。現(xiàn)就宮頸癌及SIL治療后HPV持續(xù)感染的影響因素及判斷預(yù)后做一綜述。

1 宮頸癌及SIL治療后HPV消退規(guī)律

宮頸癌及SIL治療后大部分HPV被清除，其清除機(jī)制尚未明了。研究表明，HPV清除速度在第一年最快，在第二年和第三年清除速度下降，清除率以遞減的速度增加[4]。文獻(xiàn)報(bào)道，宮頸癌及不同級(jí)別的SIL治療后HR-HPV轉(zhuǎn)陰的平均時(shí)間大致相似，主要在5～6個(gè)月，宮頸癌及SIL治療后的HR-HPV總轉(zhuǎn)陰率為78.9%[5]。

1.1 HSIL治療后HPV消退規(guī)律 對(duì)于高級(jí)別SIL患者，LEEP術(shù)不能完全根除HPV感染，但大多數(shù)HR-HPV感染可被清除。Pirtea等[3，6]報(bào)道，術(shù)后HPV感染率在6個(gè)月時(shí)為40.9%，12個(gè)月時(shí)為20%，18個(gè)月時(shí)為11.8%，表明LEEP術(shù)后清除率逐漸升高，大部分HPV感染在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)清除。Fan等[7]報(bào)道，HSIL錐切術(shù)后6個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月的持續(xù)感染率分別為23.3%、18.0%和12.3%，認(rèn)為6個(gè)月內(nèi)HPV清除較為迅速。

1.2 宮頸癌治療后HPV消退規(guī)律 文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于早期宮頸癌患者，病毒在手術(shù)后短期內(nèi)消退，消退曲線相對(duì)陡峭，1年后病毒消退速度減慢，曲線趨于平坦，術(shù)后13個(gè)月出現(xiàn)消退拐點(diǎn)，消退率達(dá)到77.5%，病毒術(shù)后平均消退時(shí)間10.86個(gè)月，中位消退時(shí)間7個(gè)月。早期宮頸癌與HSIL行子宮切除患者比，消退趨勢(shì)一致，但HSIL術(shù)后病毒消退更慢，可能與宮頸癌患者體內(nèi)特異性免疫系統(tǒng)較為活躍，體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的免疫介質(zhì)均有助于HR-HPV的清除[8]。Song等[9]對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示HPV轉(zhuǎn)陰率逐年增加，但前兩年增長(zhǎng)最快，之后逐漸放緩。故認(rèn)為HPV病毒在宮頸癌及SIL治療后的消退趨勢(shì)為先快后慢，后漸趨于平緩，具體清退機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 宮頸癌及SIL治療后HPV持續(xù)感染的影響因素

宮頸癌及SIL治療后HPV持續(xù)感染的影響因素包括HPV類型、治療方法、病變級(jí)別、術(shù)前病毒載量、切緣等，但少部分文獻(xiàn)持不同意見，故影響因素仍存爭(zhēng)議，仍需多中心、大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.1 HPV類型 基于HPV感染的系統(tǒng)分類，HPV感染分為四大類：α9(HPV16,31,33,35,52,58),α7(18,39,45,59,68),α5(HPV51)和α6(HPV53,56,66)[10]。Song等[9]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰在α5、α6組最多，其次為α7組，α9組最少。

多項(xiàng)研究表明，術(shù)前感染HPV16亞型是宮頸癌及SIL治療后HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素，可能與HPV16是高危亞型，具有高感染力及高致癌力有關(guān)，研究中單一HPV16型感染與包含HPV16型的多重感染的術(shù)后感染率無明顯差異[3，6,11]。但有文獻(xiàn)報(bào)道，HPV16、HPV18感染患者術(shù)后病毒消退迅速[8]。Gosvig等[10]對(duì)604例早期宮頸癌及SIL患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果表明錐切術(shù)后HPV16持續(xù)感染率低于其他HPV類型，可能原因?yàn)镠PV16致癌性最強(qiáng)，病灶較大，錐切范圍較大，降低了HPV16型重復(fù)感染的可能性。還有文獻(xiàn)報(bào)道，感染HPV16的婦女與感染其他HPV類型的婦女在HPV持續(xù)感染方面無差異[12]。So等[13]文獻(xiàn)報(bào)道，HPV16和HPV18感染與治療后HPV持續(xù)感染無關(guān)。

Li等[14]研究表明，HPV多重感染開始時(shí)促進(jìn)了HPV清除，但隨著感染持續(xù)，這種作用減弱并逆轉(zhuǎn)，同一型HPV感染復(fù)發(fā)時(shí)清除速度減慢。但Venturoli等[15]文獻(xiàn)報(bào)道，多種亞型混合感染與病毒消退無關(guān)。

相關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果不同，可能與HPV檢測(cè)方法等有關(guān)。目前HPV檢測(cè)方法包括經(jīng)典核酸雜交檢測(cè)，信號(hào)放大技術(shù)(HC2，Cervista)，核酸擴(kuò)增及衍生技術(shù)(PCR，基因芯片技術(shù)等)，生物化學(xué)檢測(cè)方法(質(zhì)譜分析等)，不同檢測(cè)方法的敏感性和特異性不同，對(duì)檢測(cè)結(jié)果可能產(chǎn)生一定影響。

2.2 治療方法 SIL治療后出現(xiàn)HPV清除的婦女比例因治療方法的不同而不同。研究表明，錐切術(shù)12個(gè)月后HPV感染率為5%，而冷凍治療12個(gè)月后HPV持續(xù)感染率為24%。CO2激光錐化治療后36個(gè)月，初始HPV類型的清除率為100%[16]。一項(xiàng)比較激光汽化、宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)和冷刀錐切(cold knife conization,CKC)效率的研究報(bào)道，CKC是消除高危HPV最有效的方法[17]。研究表明，錐切深度(尤其是<15mm)是CKC術(shù)后1年HPV持續(xù)感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,故在治療子宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ/Ⅲ(cervical intraepithelial neoplasia Ⅱ/Ⅲ，CINⅡ/Ⅲ，既往細(xì)胞學(xué)三級(jí)分類法)，錐體深度應(yīng)最小為15mm[12]。然而，So等[13]報(bào)道手術(shù)類型(LEEP和CKC)與HSIL治療后HPV持續(xù)感染無關(guān)。

研究表明，宮頸癌患者，手術(shù)+同步放化療的HR-HPV轉(zhuǎn)陰最快，僅行放化療患者最慢[9]。黃玉華等[18]報(bào)道，腹腔鏡下行子宮和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)治療早期宮頸癌比經(jīng)腹手術(shù)可更有效地降低15種HPV亞型的陽性表達(dá)率。張燕等[19]報(bào)道，手術(shù)類型為筋膜外全子宮切除是宮頸癌根治術(shù)后HPV未清除的危險(xiǎn)因素。

2.3 病變級(jí)別 文獻(xiàn)報(bào)道，SIL病變的級(jí)別與治療后HPV持續(xù)感染無關(guān)[10,13]。譚秋梅等[20]文獻(xiàn)報(bào)道，不同級(jí)別SIL患者術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染及清除率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)宮頸癌前病變程度與HR-HPV清除率無明顯相關(guān)性。然而，Costa等[4]系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，SIL患者外科標(biāo)本的病變級(jí)別為重要的預(yù)測(cè)HPV持續(xù)感染的獨(dú)立因素。另有文獻(xiàn)報(bào)道，宮頸癌患者的臨床分期越早，轉(zhuǎn)陰率越快[9]。

2.4 術(shù)前病毒載量 關(guān)于病毒載量的研究較少，文獻(xiàn)報(bào)道宮頸癌及SIL術(shù)前病毒載量增加，術(shù)后HPV持續(xù)感染率出現(xiàn)不同程度的升高[20-21]。Gosvig等[10]研究表明，SIL錐切前單一類型HPV病毒載量每增加一倍，錐切后HPV持續(xù)感染風(fēng)險(xiǎn)增加36%。鄔賢鳳等[11]研究表明，術(shù)前HPV負(fù)荷量≥100RLU/PC是宮頸癌患者術(shù)后HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素。然而劉渝等[22]研究結(jié)果顯示，宮頸癌及SIL術(shù)前病毒載量與HPV轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因HPV檢測(cè)方法不同，標(biāo)本的細(xì)胞數(shù)量等影響，病毒載量與HPV持續(xù)感染關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。

2.5 切緣陽性 研究表明，切緣陽性為宮頸癌及SIL治療后HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素[4,13]。Rizzuto等[23]對(duì)182例宮頸異常增生行轉(zhuǎn)化區(qū)環(huán)切的患者進(jìn)行研究，在6個(gè)月的隨訪中，陽性切緣與細(xì)胞學(xué)異常和(或)持續(xù)的HR-HPV感染之間存在相關(guān)性，但在3～5年后的隨訪中兩者不再相關(guān)。

2.6 年齡及絕經(jīng) 研究表明，年齡是SIL及宮頸癌患者術(shù)后HR-HPV轉(zhuǎn)陰的一個(gè)影響因素，年齡越大，HPV清除所需時(shí)間可能越長(zhǎng)，可能是由于隨著患者年齡的增大，機(jī)體的新陳代謝的能力減弱，免疫系統(tǒng)功能減退[16]。Pirtea等[6]對(duì)HSIL患者進(jìn)行研究表明，只有HPV16型感染時(shí)，年齡是影響因素之一，年齡超過36.5歲是HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素。Costa等[4]文獻(xiàn)報(bào)道，年齡超過35歲為重要的預(yù)測(cè)HPV持續(xù)感染的獨(dú)立因素。張燕等[19]對(duì)宮頸癌根治術(shù)后患者進(jìn)行研究，年齡為宮頸癌患者術(shù)后HPV未清除的危險(xiǎn)因素。也有文獻(xiàn)報(bào)道，年齡與宮頸癌病毒清除時(shí)間的相關(guān)性不顯著[10，15，21]。Baser等[12]文獻(xiàn)報(bào)道，較長(zhǎng)年齡SIL患者冷刀錐切術(shù)后HPV持續(xù)感染較少見，但該研究納入年輕年齡患者較少，仍需進(jìn)一步研究。

研究表明，絕經(jīng)是HPV持續(xù)感染重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。絕經(jīng)女性的卵巢功能衰退、雌性激素水平相應(yīng)降低、上皮內(nèi)糖原減少，造成陰道內(nèi)pH值上升，抵抗力減弱，導(dǎo)致HPV在體內(nèi)長(zhǎng)期滯留，可導(dǎo)致宮頸癌及SIL患者術(shù)后HPV持續(xù)感染[11,13,24]。故認(rèn)為老年絕經(jīng)患者宮頸癌及SIL治療后持續(xù)HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)在治療后加強(qiáng)隨訪。但魯予靜[21]報(bào)道，絕經(jīng)與宮頸癌術(shù)后HPV持續(xù)感染的發(fā)生無關(guān)。

2.7 吸煙 吸煙是導(dǎo)致HPV感染宮頸疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。研究表明，吸煙對(duì)宮頸癌術(shù)后HPV自然清除同樣產(chǎn)生一定程度的影響，是宮頸癌患者術(shù)后HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素，究其原因可能是吸煙帶來的尼古丁及煙草代謝物會(huì)滯留在宮頸黏液內(nèi)，誘導(dǎo)患者宮頸異型細(xì)胞的增殖和分裂，破壞宮頸上皮組織的免疫防御力，降低對(duì)HPV的清除率，導(dǎo)致HPV的持續(xù)感染[11，21，25]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道吸煙與HPV持續(xù)感染相關(guān)性不大[10,23]，但研究中吸煙患者比例較小。

2.8 陰道炎癥 研究表明，陰道炎癥感染是導(dǎo)致宮頸癌患者術(shù)后發(fā)生HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素，陰道炎癥感染者陰道內(nèi)防御機(jī)制受到病原微生物的破壞，陰道內(nèi)菌群平衡被打破，給病原微生物的入侵和增殖創(chuàng)造了有利的條件，易導(dǎo)致潛在的HPV病毒受到影響而出現(xiàn)持續(xù)性的HPV感染[11，21，25]。

2.9 性伴侶數(shù)量 研究認(rèn)為，性伴侶數(shù)量不會(huì)增加HPV持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)，但性伴侶數(shù)量是錐切后病毒首次清除后再次出現(xiàn)相同HPV亞型感染的主要預(yù)測(cè)因素[10]。

2.10 其他因素 研究表明，患者的血型、腫瘤家族史及BMI是患者子宮全切術(shù)后病毒清除時(shí)間的影響因素[8]。另有研究表明，宮頸癌根治術(shù)中保留卵巢、術(shù)后行輔助治療為術(shù)后HPV未清除保護(hù)因素，使用口服避孕藥、使用避孕套、產(chǎn)次、宮頸癌家族史、飲酒史與治療后HPV持續(xù)感染的發(fā)生無關(guān)[10,19,21,23]。

3 HPV持續(xù)感染與預(yù)后的相關(guān)性

早期發(fā)現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)性疾病在治療后隨訪中變得越來越重要，作為監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的有效方法，理論上建議將HR-HPV檢測(cè)納入術(shù)后隨訪的常規(guī)檢查。

3.1 HSIL治療后HPV持續(xù)感染與預(yù)后的相關(guān)性 研究表明，同一HPV亞型持續(xù)感染為病變復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，治療后18個(gè)月內(nèi)HPV轉(zhuǎn)陰者復(fù)發(fā)的可能性較小[26]。文獻(xiàn)報(bào)道，HSIL成功保守治療后，高危HPV型完全消除需3年時(shí)間，但HPV DNA檢測(cè)對(duì)后續(xù)的影響在第一年就已顯現(xiàn)[10]。Fan等[7]研究顯示，HPV陽性和陰性患者在錐切后18個(gè)月的復(fù)發(fā)率分別為46.7%和3.2%，表明錐切術(shù)后18個(gè)月HPV陽性、HPV感染持續(xù)是HSIL殘留/復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉渝等[22]研究亦表明，術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽性與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。

3.2 宮頸癌治療后HPV持續(xù)感染與預(yù)后的相關(guān)性 HR-HPV持續(xù)感染與宮頸癌預(yù)后不良有關(guān)，宮頸癌術(shù)后HPV持續(xù)感染患者的免疫指標(biāo)IgA、IgG水平均低于非感染患者。IgA是與人體生殖道黏膜免疫系統(tǒng)有關(guān)的重要效應(yīng)因子，IgG則為血清含量最高的免疫球蛋白，是機(jī)體免疫應(yīng)答的主要抗體。HPV持續(xù)感染患者IgA、IgG免疫指標(biāo)降低，局部免疫紊亂失衡可能與宮頸癌術(shù)后持續(xù)HPV感染發(fā)病有關(guān)[25]。

HR-HPV檢查是宮頸癌治療后監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的一項(xiàng)有效方法。研究表明，HR-HPV持續(xù)陽性的患者復(fù)發(fā)率高，3年生存率低，預(yù)后較差。HR-HPV持續(xù)陽性增加局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，但并不增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，可能是由于盆腔復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)制的不同；HR-HPV陰性也不能杜絕局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9，27-28]。Sasidharanpillai等[29]meta分析評(píng)估了1055例接受放療的宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)放療后HPV-DNA清除的病例預(yù)后較好，高危HPV-DNA在放療后24個(gè)月的出現(xiàn)意味著局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更大，放療后HPV-DNA陽性患者的復(fù)發(fā)率是HPV-DNA陰性患者的3倍。但研究納入樣本量很小，并未考慮各種放療模式，故仍需進(jìn)一步研究。Deng等[30]對(duì)宮頸癌患者術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，HPV低病毒載量宮頸癌術(shù)后預(yù)后更差，高病毒載量較低病毒載量的術(shù)后病理提示高危因素增多，增加輔助放化療的機(jī)會(huì)增大，復(fù)發(fā)概率更小。

3.3 不同HPV類型持續(xù)感染與預(yù)后的相關(guān)性 雖然HPV基因型(16，18)與宮頸癌及SIL的相關(guān)性已被證實(shí)，但HPV基因分型在宮頸癌預(yù)后中的作用尚不明確。最近的研究顯示，HPV16和(或)HPV18持續(xù)感染者中，SIL殘留或復(fù)發(fā)率比其他HR-HPV類型高[4]。李寧等[26]研究表明，HSIL治療后HPV多重感染和同一HPV亞型持續(xù)感染均為病變復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HPV多重感染者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。Sasidharanpillai等[29]對(duì)宮頸癌放療患者的meta分析，感染多個(gè)基因型與預(yù)后不良和早期復(fù)發(fā)有關(guān)，與單一高危型HPV-DNA陽性病例相比，至少包含一種高危型HPV感染的宮頸癌患者放射治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)要高5倍，HPV58、HPV18和多種感染的出現(xiàn)意味著放療后的復(fù)發(fā)幾率增加，放療后HPV18持續(xù)存在，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，且HPV16和HPV18與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。Hang等[31]對(duì)306例浸潤(rùn)性宮頸癌患者進(jìn)行研究，調(diào)查HPV基因型對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后價(jià)值，HPV16陽性與宮頸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)較低獨(dú)立相關(guān)，與HPV16相關(guān)的α-9種(16、52、33、31和58)與α-7種(18、39、59、68和45)相比，宮頸癌相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，α-9種與α-7種相比，具有更好的生存預(yù)測(cè)作用。

3.4 HPV持續(xù)感染判斷預(yù)后的敏感性 研究表明,HPV持續(xù)感染對(duì)預(yù)測(cè)宮頸癌及SIL的復(fù)發(fā)有足夠的敏感性[16]。一部分研究表明,HPV檢測(cè)預(yù)測(cè)宮頸癌及SIL治療后復(fù)發(fā)的敏感性和特異性均高于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)[9，19，28，31]。Bruhn等[32]對(duì)128例宮頸錐切術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)切緣陰性時(shí)HPV檢測(cè)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值均為100%，認(rèn)為切緣和HPV檢測(cè)是首要的預(yù)測(cè)錐切后疾病根除的最佳方法。然而不同HPV檢測(cè)方法對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生一定影響，研究發(fā)現(xiàn)基于PCR技術(shù)的Real-time檢測(cè)與HC2檢測(cè)的敏感性及特異性不同[32]。故HPV持續(xù)感染與宮頸疾病預(yù)后的關(guān)系仍需大樣本前瞻性研究證實(shí)。

4 總 結(jié)

綜上所述，宮頸癌及SIL治療后大部分HPV消退，小部分存在HPV持續(xù)感染，持續(xù)感染者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其在完成治療的前兩年。影響HPV消退因素眾多，疾病的預(yù)防大于治療，明確HPV持續(xù)感染高危因素，可從源頭減少HPV感染，從而達(dá)到降低宮頸疾病復(fù)發(fā)可能。另HPV檢測(cè)的敏感性及特異性均優(yōu)于細(xì)胞學(xué)檢查，HPV檢測(cè)可有效地將有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的婦女與無復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的婦女區(qū)分開來，對(duì)于HPV檢測(cè)陰性的婦女，隨訪間隔可延長(zhǎng)。故將HPV檢測(cè)納入宮頸癌及SIL治療后的隨訪常規(guī)值得考慮，以早期識(shí)別有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，有助于提高患者生存率。然而，明確HPV轉(zhuǎn)陰規(guī)律，探索宮頸癌術(shù)后HPV分型定量并評(píng)估其對(duì)患者預(yù)后影響的大型研究還很缺乏，有待進(jìn)一步探討。