非線性動力學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦電信號中的應(yīng)用研究進(jìn)展*

楊旖旎 綜述，楊力凝，白定群 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

非線性動力學(xué)是研究非線性動力系統(tǒng)中各種運(yùn)動狀態(tài)的定量和定性規(guī)律的學(xué)科。一般認(rèn)為，隨時(shí)間而變化的系統(tǒng)均可稱為動力系統(tǒng)。如果這些變化是用非線性方程描述則稱為非線性動力系統(tǒng)。非線性方程的求解方法遠(yuǎn)比線性方程復(fù)雜，所以，非線性動力學(xué)的發(fā)展較晚[1]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)線性動力學(xué)分析方法存在一定弊端，其將復(fù)雜的問題簡化之后無法對事物進(jìn)行全面了解和綜合分析，尤其是對人體這種復(fù)雜的系統(tǒng)，單一的線性動力學(xué)模型無法準(zhǔn)確表示其生理活動及本質(zhì)特征[2]。

傳統(tǒng)腦電圖常用的線性分析手段歸納起來可分為兩大類，即時(shí)域分析和頻域分析。而腦電信號是不具備各態(tài)歷經(jīng)性的非平穩(wěn)隨機(jī)信號，而且其背景噪聲強(qiáng)，因此，傳統(tǒng)線性方法無法反映腦電圖所傳遞的完整信息[3]。近年來，非線性動力學(xué)越來越多地用于腦電信號的分析中，有力地推動了腦電信號分析方法學(xué)的發(fā)展，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、療效及預(yù)后的判斷提供了新的思路[4]。腦電圖檢查也因引入了非線性分析方法而煥發(fā)出了新的活力。

非線性分析方法有很多種，目前常用的有LZ復(fù)雜度、近似熵(ApEn)、分形維數(shù)、李亞普諾夫指數(shù)等。其中LZ復(fù)雜度是用來量化事物的復(fù)雜程度，LZ復(fù)雜度下降意味著個(gè)體適應(yīng)能力降低，患病的可能性增大；ApEn是用來描述系統(tǒng)的不規(guī)則性，ApEn越大系統(tǒng)適應(yīng)性越強(qiáng)；分形維數(shù)是復(fù)雜形體不規(guī)則性的量度，分形維數(shù)越大不規(guī)則性越強(qiáng)；李亞普諾夫指數(shù)反映對外干擾的敏感程度，數(shù)值越大表明系統(tǒng)的抗干擾力越強(qiáng)[5]。

1 腦卒中

腦卒中又稱為腦血管意外，是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能營養(yǎng)腦組織而引起腦組織損傷的一組疾病，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。而有幸存活者常遺留各種神經(jīng)功能障礙，如意識障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動功能障礙等[6]。

1.1功能障礙評定 腦卒中患者常見功能障礙包括意識障礙、認(rèn)知障礙等。意識障礙是腦功能活動障礙最本質(zhì)的特征[7]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，通過對腦電信號的非線性分析可實(shí)現(xiàn)對大腦皮質(zhì)受抑制的程度實(shí)時(shí)監(jiān)測和直接測量，為判斷意識障礙患者的神經(jīng)功能變化提供了新方法。WU等[8]計(jì)算了21例持續(xù)性植物狀態(tài)、16例輕度意識障礙和30例正常意識狀態(tài)腦卒中及腦外傷患者的腦電圖LZ復(fù)雜度、ApEn、交叉ApEn(Cross-ApEn)等非線性指標(biāo)。結(jié)果顯示，持續(xù)性植物狀態(tài)組患者非線性指數(shù)最低，輕度意識狀態(tài)組患者次之，正常意識狀態(tài)組患者最高，即意識障礙程度越重非線性指數(shù)越低。通過腦電信號非線性分析可定量地判斷腦卒中患者意識障礙程度，可實(shí)時(shí)捕捉意識喪失患者腦功能變化，對預(yù)測意識障礙患者蘇醒可能性有一定的價(jià)值。認(rèn)知障礙是腦卒中患者常見并發(fā)癥，嚴(yán)重降低了患者康復(fù)治療的配合度，最終影響其預(yù)后。對認(rèn)知障礙的早期識別有利于及時(shí)給予干預(yù)。AL-QAZZAZ等[9]分析了15例腦卒中后輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者、15例健康者腦電圖排列熵(PE)和分形維數(shù)等非線性指標(biāo)，結(jié)果顯示，與健康者比較，腦卒中后MCI患者腦電圖PE和分形維數(shù)均明顯降低。因此，非線性PE和分形維數(shù)可能用于腦卒中后認(rèn)知障礙的客觀判斷。

1.2嚴(yán)重程度判斷 ZENG等[10]提出了一種新的非線性復(fù)雜性分析方法，設(shè)計(jì)了一種評價(jià)康復(fù)效果的新指標(biāo)，即非線性可分復(fù)雜度(NLSD)，對腦卒中患者腦電圖進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，幾乎所有病灶部位表面電極均可見NLSD減少，且腦卒中患者病變部位平均NLSD大多低于右側(cè)對稱正常部位。表明腦電信號NLSD升高可能是評價(jià)腦卒中患者病情好轉(zhuǎn)的一個(gè)有用且適用的客觀指標(biāo)。GAO等[11]招募卒中后患者5例和健康志愿者7例，收集其運(yùn)動控制過程中腦電圖與肌電圖信號。為克服傳統(tǒng)時(shí)間序列符號化方法中喪失信號特征的局限性，提出用非線性方法中變尺度符號傳遞熵(VS-STE)評價(jià)大腦運(yùn)動皮層與肌肉之間耦合強(qiáng)度及運(yùn)動功能。結(jié)果顯示，與健康志愿者比較，卒中后患者雙向VS-STE強(qiáng)度均更大。此外，腦卒中患者患肢運(yùn)動時(shí)在β-頻帶(1 535 Hz)腦電圖肌電耦合強(qiáng)度最強(qiáng)。表明腦卒中患者傾向于通過增加從運(yùn)動皮層轉(zhuǎn)移到肌肉的信息數(shù)量完成與健康者同樣的動作。原因可能在于腦卒中后患者需激活更多的大腦皮質(zhì)區(qū)域，如感覺運(yùn)動皮層、輔助運(yùn)動區(qū)、運(yùn)動前區(qū)、同側(cè)后頂葉皮層等，以完成和維持穩(wěn)定的運(yùn)動?？傊琕S-STE可用于定量表征初級運(yùn)動皮層與肌肉之間的非線性同步特性和信息交互，VS-STE強(qiáng)度減小可作為評估腦卒中患者病情好轉(zhuǎn)的潛在指標(biāo)。

2 癲 癇

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致短暫大腦功能障礙的一種慢性疾病。腦電圖已被廣泛用于癲癇發(fā)作的診斷，但通常需經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行詳細(xì)的腦電圖分析才能確診癲癇發(fā)作[12]。癲癇腦電圖信號的非線性動力學(xué)指標(biāo)可用于癲癇的診斷、預(yù)測發(fā)作及實(shí)時(shí)監(jiān)測，甚至可作為病情好轉(zhuǎn)的評價(jià)指標(biāo)。

2.1診斷 HASAN等[13]提出了一種利用非線性指標(biāo)對腦電信號進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的方法，該方法能精準(zhǔn)識別癲癇波，有助于癲癇的診斷。該研究從癲癇患者腦電信號中提取了各種癇性特征，包括ApEn等非線性指標(biāo)，采用k近鄰算法對其進(jìn)行分類，再通過回歸分析預(yù)測患者的癇性水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ApEn越小患癲癇的可能性越大，表明腦電信號的非線性ApEn可能用于癲癇的客觀診斷。

2.2預(yù)測及實(shí)時(shí)監(jiān)測 據(jù)估計(jì)，全世界有7 000萬人患有癲癇，大約25%的癲癇發(fā)作無法得到有效的控制，對癲癇發(fā)作的預(yù)測是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一個(gè)重要課題[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇活動過程中腦電的非線性動力學(xué)變化比常規(guī)腦電圖指標(biāo)更顯著和靈敏，癲癇腦電圖信號的非線性動力學(xué)指標(biāo)可準(zhǔn)確預(yù)測癲癇發(fā)作。ZHANG等[15]將統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)理論與非線性動力學(xué)相結(jié)合用于腦電圖信號分析，從而預(yù)測癲癇發(fā)作。根據(jù)正常腦電圖數(shù)據(jù)建立非線性ApEn的生理參考范圍，無論癲癇灶的位置如何均記錄所有的電極，并以同步放電最強(qiáng)的5個(gè)電極組作為下一次預(yù)測的最優(yōu)電極組。當(dāng)5個(gè)電極的ApEn同時(shí)低于參考范圍時(shí)設(shè)置了一個(gè)警告信號。分析9例癲癇患者共37次發(fā)作的142.7 h腦電圖信號中預(yù)測準(zhǔn)確性為94.59%，每小時(shí)誤報(bào)率為0.084%，平均可提前26.64 min預(yù)知癲癇發(fā)作。NAMAZI等[16]提出了一種預(yù)測癲癇發(fā)作的新方法，即用非線性動力學(xué)方法分析癲癇患者腦電圖的赫斯特指數(shù)和分形維數(shù)。對120例患者的腦電信號分析結(jié)果顯示，該方法可在發(fā)病前25.76 s預(yù)測癲癇發(fā)作。NAMAZI等[16]還提出可開發(fā)一種便攜式設(shè)備，實(shí)時(shí)記錄來自患者大腦的腦電圖信號，利用非線性動力學(xué)方法周期性分析腦電信號，就可以在癲癇發(fā)作前向患者發(fā)出警報(bào)，從而使患者能夠提前服用藥物以預(yù)防癲癇發(fā)作。SONG等[17]利用非線性動力學(xué)方法對癲癇患者腦電圖進(jìn)行定量分析以區(qū)分癲癇患者發(fā)作間期和發(fā)作前期患者的腦電活動。該研究從6個(gè)顱內(nèi)腦電圖通道中提取基于非線性樣本熵(SampEn)的特征，提出了一種基于多通道腦電信號SampEn提取和極值學(xué)習(xí)機(jī)分類的腦電信號識別框架。用該方法對27例癲癇患者的腦電圖進(jìn)行分析均能正確區(qū)分發(fā)作間期和發(fā)作前腦電圖，靈敏度為86.75%，特異度為83.80%。并且該方法可以泛化處理各種癲癇腦電圖信號，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。與傳統(tǒng)基于方差的特征提取方法比較，非線性SampEn分析方法不僅在精度上有了顯著的提高，而且具有更高的分類穩(wěn)健性和穩(wěn)定性。此外，在測試過程中該分類框架的運(yùn)行速度比支持向量機(jī)模型快20倍左右。該方法可用于實(shí)時(shí)腦監(jiān)測系統(tǒng)的開發(fā)，即將識別算法嵌入到腦電監(jiān)測系統(tǒng)中，并對患者的腦電信號進(jìn)行周期性的識別和分析。如果腦電圖信號被歸類為發(fā)作前狀態(tài)那么就會觸發(fā)即將發(fā)作的警告，然后在發(fā)作之前通過電刺激或抗驚厥藥物的釋放預(yù)防發(fā)作。

2.3療效評估 低強(qiáng)度脈沖超聲刺激(LIPUS)可抑制顳葉癲癇(TLE)的發(fā)作。LI等[18]使用LIPUS刺激TLE小鼠CA3區(qū)域，同時(shí)記錄LIPUS刺激前、中、后相應(yīng)區(qū)域的局部場電位，計(jì)算其復(fù)雜性、不同頻段ApEn和李亞普諾夫指數(shù)等非線性指標(biāo)，結(jié)果顯示，LIPUS可抑制實(shí)驗(yàn)組小鼠TLE的發(fā)作，且與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組小鼠局部場電位的復(fù)雜度、δ-頻帶(0.5～4 Hz)及θ-頻帶(4～8 Hz)ApEn和李亞普諾夫指數(shù)均顯著增加。LIPUS刺激前比刺激后高1.87(復(fù)雜度)、1.39(δ-頻帶ApEn)、1.13(θ-頻帶ApEn)、1.46倍(李亞普諾夫指數(shù))，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明癲癇患者腦電信號的非線性動力學(xué)指標(biāo)，如復(fù)雜度、ApEn、李亞普諾夫指數(shù)升高可用于評估LIPUS在癲癇治療中的有效性。

3 帕金森病(PD)

PD是一種常見神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見。目前，PD的診斷主要依靠病史、臨床癥狀及體征，一般的輔助檢查多無異常改變，且該病具有隱襲起病、逐漸進(jìn)展等特點(diǎn)，導(dǎo)致早期診斷較困難[19]。

3.1易感性預(yù)測 特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙(RBD)是PD的重要危險(xiǎn)因素。RUFFINI等[20]分析了114例RBD患者和83例健康對照者靜息狀態(tài)腦電圖，結(jié)果顯示，2組研究對象非線性復(fù)雜度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且RBD患者不良預(yù)后與腦電信號復(fù)雜度降低有關(guān)，即腦電信號非線性復(fù)雜度越低患PD的可能性越大。因此，腦電信號非線性復(fù)雜度可能作為預(yù)測PD易感性的潛在指標(biāo)。

3.2早期診斷 YI等[21]為探討PD患者早期腦功能活動異常情況對18例PD患者和年齡相匹配的18例健康者在靜息狀態(tài)下進(jìn)行了20通道腦電圖信號采集，并用順序指數(shù)(OI)和PE等非線性指標(biāo)表征2組研究對象皮層活動的復(fù)雜性。結(jié)果顯示，與健康對照組比較，PD患者靜息狀態(tài)腦電圖OI更高，PE更低。因此，腦電信號OI升高、PE降低可能用于早期診斷PD。

3.3并發(fā)癥預(yù)測 認(rèn)知障礙在PD患者中占有很高的比例，給護(hù)士和醫(yī)療服務(wù)帶來了負(fù)擔(dān)。BERTRAND等[22]對62例無認(rèn)知障礙的PD患者進(jìn)行了中位3.4年的隨訪，以確定與認(rèn)知障礙相關(guān)的腦電圖改變。最終18例PD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，44例PD患者無認(rèn)知障礙。該研究將18例認(rèn)知障礙PD患者、44例無認(rèn)知障礙PD患者和37例健康受試者靜息狀態(tài)腦電圖進(jìn)行了非線性多尺度熵(MSE)分析，結(jié)果顯示，在更精細(xì)的時(shí)間尺度上PD患者M(jìn)SE低于健康者，且有認(rèn)知障礙PD患者M(jìn)SE最低。說明PD患者腦電圖非線性MSE越低認(rèn)知障礙的可能性越大，為識別PD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)提供了一個(gè)新的方法。

4 阿爾茨海默病(AD)

AD是一種以記憶喪失為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙，以及人格和行為的改變等。目前，主要通過臨床癥狀確診，常難以早期發(fā)現(xiàn)[23]。近年來，有學(xué)者提出，腦電信號非線性指標(biāo)可能用于早期診斷AD。

4.1前驅(qū)期篩查 MCI是指介于正常衰老和老年癡呆之間的過渡狀態(tài)，患者具有一定程度的認(rèn)知損傷，屬于可能罹患老年癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)人群。JOHN等[24]對MCI患者和健康者在休息和認(rèn)知狀態(tài)下進(jìn)行腦電圖信號采集，并通過非線性分形維數(shù)和ApEn的方法進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，MCI患者腦電圖分形維數(shù)和ApEn均低于健康者。因此，腦電信號的分形維數(shù)和ApEn降低可能是MCI患者大腦認(rèn)知功能惡化轉(zhuǎn)變?yōu)锳D前驅(qū)期的一個(gè)潛在標(biāo)志物。GAUBERT等[25]納入了318名70～85歲有主觀記憶障礙的認(rèn)知正常個(gè)體，根據(jù)淀粉樣蛋白狀態(tài)和神經(jīng)退行性變狀態(tài)分為四組，第一組為淀粉樣蛋白陽性和神經(jīng)退行性陽性，對應(yīng)于AD臨床前2期；第二組為淀粉樣蛋白陽性和神經(jīng)退行性陰性，對應(yīng)于臨床前AD 1期；第三組為淀粉樣蛋白陰性和神經(jīng)退行性陽性，與疑似非AD的病理生理學(xué)相符；第四組為對照組，淀粉樣蛋白陰性和神經(jīng)退行性陰性。最后分析了314例研究對象256通道基線高密度閉眼1 min靜息狀態(tài)腦電圖的光譜測量、非線性復(fù)雜度和功能連通性，結(jié)果顯示，神經(jīng)退行性陽性研究對象腦電圖非線性復(fù)雜度、光譜熵均降低。這意味著在神經(jīng)退行性變的情況下腦電圖模式的改變?nèi)Q于神經(jīng)退行性變的嚴(yán)重程度。因此，腦電圖非線性復(fù)雜度及光譜熵降低可能是AD患者臨床前階段的標(biāo)志，腦電圖儀可能成為篩查臨床前AD的一種非侵入性且方便的工具。

4.2診斷與鑒別診斷 WANG等[26]提出了一種結(jié)合非線性SampEn和替代數(shù)據(jù)的新方法，對14例AD患者和20例健康者腦電圖進(jìn)行了分析。基于原始數(shù)據(jù)的結(jié)果顯示，AD患者在C3、F3、O2、P4電極處的SampEn明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；谔娲鷶?shù)據(jù)的結(jié)果顯示，AD患者在C3、O2電極處的SampEn明顯降低，證實(shí)AD患者在C3、O2電極處SampEn降低。因此，腦電圖C3、O2電極處非線性SampEn可用于區(qū)分AD患者和健康者，可作為AD診斷的一種潛在的新方法。RUIZ-GOMEZ等[27]采用Cross-ApEn和交叉SampEn(Cross-SampEn)等非線性方法分析了37例AD患者、37例MCI患者和37例健康者靜息狀態(tài)腦電圖，結(jié)果顯示，與健康者比較，AD患者在θ-頻帶(4～8 Hz)、β1-頻帶(13～19 Hz)表現(xiàn)出較低的相似性值。MCI患者則表現(xiàn)為所有頻帶相似度整體下降，但只有在β1-頻帶的下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明β1-頻帶可能在識別早期AD患者中發(fā)揮重要作用。在區(qū)分三組間的差異性時(shí)Cross-SampEn方法優(yōu)于Cross-ApEn，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，采用非線性Cross-SampEn方法對腦電信號進(jìn)行分析可以區(qū)分AD患者、MCI患者與健康者，可能成為AD客觀診斷的潛在指標(biāo)。MCI、AD患者腦電圖信號在視覺上難以區(qū)分。AMEZQUITA-SANCHEZ等[28]提出了一種鑒別MCI、AD的新方法，即多信號分類與經(jīng)驗(yàn)小波變換算法(MUSIC-EWT)與非線性分形維數(shù)相結(jié)合。該研究采用3種不同分形維數(shù)測量方法，即盒維數(shù)、Higuchi′s分形維數(shù)、Katz′s分形維數(shù)與MUSIC-EWT相結(jié)合，且對37例MCI和37例AD患者腦電信號進(jìn)行了分析，驗(yàn)證了該方法的準(zhǔn)確性，證明了MUSIC-EWT結(jié)合盒維數(shù)可用于MCI、AD的鑒別診斷，準(zhǔn)確率為90.3%?？傊?，MUSIC-EWT與非線性分形維數(shù)相結(jié)合的新方法對腦電信號進(jìn)行分析可用于AD患者的早期診斷。

4.3嚴(yán)重程度評定 NOBUKAWA等[29]提出了一種非線性方法，以獲取AD患者的時(shí)間尺度特異性腦電圖分形特征。當(dāng)分形性被整合到整個(gè)時(shí)間尺度時(shí)AD患者分形性降低。具體來說，AD患者在快頻率范圍中觀察到分形性降低。通過分析簡易智力狀態(tài)檢查量表測量的認(rèn)知功能與特定時(shí)間尺度的分形維數(shù)的關(guān)系，證實(shí)了在快頻時(shí)間尺度上的分形降低與認(rèn)知能力下降相關(guān)?？傊?，AD患者表現(xiàn)出時(shí)間尺度特異性的分形性降低，這種分形性降低與認(rèn)知能力下降有關(guān)。腦電圖信號的時(shí)間尺度特異性分形在診斷AD和評估疾病嚴(yán)重程度方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。FAN等[30]選取了123例研究對象，并采用臨床癡呆等級量表分為健康組(15例)、非常輕度AD組(15例)、輕度AD組(69例)和中至重度AD組(24例)。隨后收集每例研究對象靜止?fàn)顟B(tài)的腦電圖，并使用MSE，即多時(shí)間尺度下的非線性復(fù)雜度分析其腦電信號。采用典型相關(guān)分析評估腦電圖MSE與臨床癡呆等級量表評分所測認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度的多變量相關(guān)性，結(jié)果顯示，MSE用于區(qū)分中至重度AD組患者隊(duì)列與健康組、輕度AD組和非常輕度AD組隊(duì)列準(zhǔn)確率約80%，且中重度AD組患者腦電圖MSE較健康組低，輕度AD組患者腦電圖MSE較非常輕度AD組低。表明MSE可用于評估AD患者嚴(yán)重程度，且MSE越低AD越嚴(yán)重。

5 小 結(jié)

非線性動力學(xué)方法從整體角度，實(shí)時(shí)動態(tài)地挖掘神經(jīng)電生理信號內(nèi)隱藏的信息，在腦卒中、癲癇、AD、PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的前驅(qū)期篩查、診斷、療效及預(yù)后判斷等領(lǐng)域具有潛在價(jià)值。其中大量研究根據(jù)正常腦電圖數(shù)據(jù)建立了非線性ApEn的生理參考范圍，并利用同步放電最強(qiáng)的5個(gè)電極組作為鑒別的最優(yōu)電極組，當(dāng)5個(gè)電極的ApEn同時(shí)低于參考范圍時(shí)可提示癲癇的發(fā)生。然而，目前常用的腦電圖非線性指標(biāo)除可用于鑒別正常腦電圖與癲癇外，用于其他疾病時(shí)只能表示患病傾向，不能確診，也不能進(jìn)行疾病的鑒別診斷。因此，如何明確非線性指標(biāo)的下降程度及部位與疾病的關(guān)系，以及開發(fā)出特定的非線性指標(biāo)區(qū)分腦的不同狀態(tài)、鑒別相似疾病等仍需不斷深入研究。