腫瘤細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療胃癌腹膜轉移的現(xiàn)狀與前景

姬忠賀，李 雁,b

（首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院 a.腹膜腫瘤外科，b.病理科，北京 100038）

淋巴、血液和種植轉移是惡性腫瘤的基本特性。針對胃腸道腫瘤轉移的治療，可清晰看到3個階段，即針對淋巴結轉移的診斷分期和治療體系，針對血液包括肝、肺轉移的診斷評估和治療體系，針對腹膜種植轉移的診斷評估和治療體系。我國腹膜轉移診治相關研究起步晚，目前仍是臨床腫瘤治療的難題之一[1]。

基于對腹膜轉移機制認識的深入和治療技術的進步，腫瘤學界已認識到部分腹膜轉移與局部淋巴結轉移相似，屬局部或區(qū)域轉移，而非遠處廣泛轉移的終末期表現(xiàn)。以腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery,CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）為核心的外科整合治療技術體系，以區(qū)域治療理念為指導，以腫瘤細胞學根治為標準，通過CRS切除肉眼可見病灶，通過HIPEC清除微轉移癌和游離癌細胞，有效控制腹膜轉移進展，部分實現(xiàn)臨床治愈。20世紀80年代，該技術體系最早用于腹膜假黏液瘤的臨床治療[2]。后由Sugarbaker等[3]規(guī)范全腹膜切除技術流程，建立術前腹膜腫瘤負荷評估及術后殘余腫瘤評價方法[4]，并逐漸應用于各類腹盆腔惡性腫瘤腹膜轉移的治療，取得令人鼓舞的成果[5-7]。本文旨在分析CRS+HIPEC在胃癌腹膜轉移中的應用現(xiàn)狀及發(fā)展前景。

CRS+HIPEC是治療胃癌腹膜轉移的可選策略

多項臨床研究結果顯示，CRS+HIPEC治療可為胃癌腹膜轉移病人帶來顯著生存獲益。法國EVOCAPE 1研究[8]和荷蘭人群研究[9]報道胃癌腹膜轉移的自然病程，其預后基線數(shù)據(jù)為中位生存期不超過5個月。2011年，本課題組報道了首個CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的單中心隨機對照研究，共納入68例。結果表明CRS+HIPEC組中位生存期顯著優(yōu)于單純 CRS 組（11.0 個月比 6.5 個月）[6]。對2016年8月前發(fā)表的29項臨床研究進行系統(tǒng)分析，其中1 863例接受CRS+HIPEC治療的胃癌腹膜轉移病人的中位生存期[11.5（6.1～37.0）個月]優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)[10]。2017年，Desiderio等[11]對 14項病例對照研究進行薈萃分析，共納入胃癌腹膜轉移病人620例，其中289例行CRS+HIPEC病人的中位生存期為11.1個月，331例僅接受CRS或僅行全身化療者中位生存期為7.1個月。2019年，Bonnot等[12]前瞻性對照研究納入277例胃癌腹膜轉移病人，其中180例CRS+HIPEC治療病人的中位生存期亦優(yōu)于97例僅接受CRS治療病人（18.8個月比12.1個月）。這些臨床研究結果支持CRS+HIPEC整合治療策略。

目前，CRS+HIPEC是否應用于胃癌腹膜轉移治療仍存爭議。2017年，中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會發(fā)布的胃癌腹膜轉移防治中國專家共識，仍推薦姑息化療作為首選治療方案，而對CRS+HIPEC治療選擇非常謹慎。究其原因，可能包括以下幾點：①研究數(shù)據(jù)顯示CRS+HIPEC延長胃癌腹膜轉移病人中位生存期約13個月，為腹盆腔惡性腫瘤腹膜轉移中生存獲益最差。②在當前化療、靶向治療、免疫治療背景下，缺乏相同腹膜轉移程度評估方法標準化后的腹膜轉移預后基線數(shù)據(jù)。③缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)，目前僅2篇前瞻性隨機對照研究報道，且樣本量小。④對CRS+HIPEC的風險與收益比持懷疑態(tài)度。⑤缺乏統(tǒng)一的病例選擇標準。胃癌腹膜轉移病人也是一個有很大異質(zhì)性的群體，只有選擇合適病例才能發(fā)揮該技術體系的臨床優(yōu)勢。

盡管現(xiàn)代化療策略改善胃癌腹膜轉移病人的短期生存[13]，而CRS+HIPEC整合治療策略可將此類病人5年生存率提高至6%～31%（見表1）[12,14-27]。該整合診療策略是目前報道中可明確實現(xiàn)胃癌腹膜轉移病人5年生存率不為0的治療措施，是胃癌腹膜轉移的可選擇治療策略和正確治療。Glehen等[19]回顧性分析法國多中心數(shù)據(jù)，159例接受CRS+HIPEC治療的胃癌腹膜轉移病人1、3、5年生存率分別為 43%、18%、13%。Yonemura等[27]報道，CRS+HIPEC治療419例胃癌腹膜轉移病人的長期隨訪結果為，5年和10年生存率為9.6%和5.0%?；仡櫺苑治霰締挝唤邮蹸RS+HIPEC綜合治療的115例胃癌腹膜轉移病人，其l、3、5年生存率分別為56.5%、12.6%、8.1%[26]。因此，CRS+HIPEC 整合治療顯著改善胃癌腹膜轉移的生存預后，部分實現(xiàn)臨床治愈，是胃癌腹膜轉移臨床診治的方向。2020年，Chicago共識推薦部分新輔助化療后一般狀態(tài)良好、腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）低、疾病穩(wěn)定且無遠處轉移的同時性胃癌腹膜轉移病人接受CRS+HIPEC 治療[28]。

表1 CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移生存數(shù)據(jù)

CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的病例選擇策略

CRS+HIPEC并非廣泛適用于胃癌腹膜轉移的診療，僅部分經(jīng)選擇的病人可從中獲益。因此，在CRS+HIPEC臨床診治胃癌腹膜轉移中，病例選擇尤為重要。然而目前尚無公認的篩選策略。

PCI和腫瘤細胞減滅程度（completeness of cytoreduction,CC）最早由 Sugarbaker提出，是目前廣泛應用于腹膜轉移程度評估和預后預測的基本指標（見圖 1）[4]。

圖1 PCI和CC示意圖

PCI作為腹膜轉移程度的量化評估指標，可有效預測生存預后，被廣泛用作病例選擇的依據(jù)。高PCI病人預后差，不推薦CRS+HIPEC治療，已成為共識。然而關于PCI最佳界值點的劃定仍有較大爭議。Coccolini等[29]在一項納入748例腹膜轉移病人的薈萃分析中提出，PCI=12是胃癌腹膜轉移病人預后好壞的界點值。Yonemura等[27]提出，新輔助系統(tǒng)/腹腔化療前、后PCI分別≤13、11，且小腸區(qū)PCI＜2的病人應行最大限度切除，以實現(xiàn)完全CRS。

CC是CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的獨立預后因素。完全CRS+HIPEC可顯著改善預后。多項研究表明，CC-2 和 CC-3 病人中位生存期為 3.0～8.3 個月，從CRS+HIPEC綜合治療中獲益甚微[6,17-18,22]。對于CC-0和CC-1的生存差異，目前仍有爭議。部分研究將CC-0和CC-1合并處理。Yang等[6]報道CC-0和CC-1組中位生存期為12.0個月。Glehen等[19]報道CC-0和CC-1組中位生存期為21.3個月。根據(jù) Sugarbaker標準[4]，殘余腫瘤直徑＜2.5 mm 定義為CC-1，理論上接近HIPEC的最大滲透距離。研究表明，HIPEC對腹腔游離癌細胞的有效清除率約80%。即在20%的腹膜轉移病人中HIPEC無法有效清除腹腔游離癌細胞。因此，理論上在評估CRS+HIPEC療效時，CC-0和CC-1應分別分析。本課題組統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在CRS+HIPEC治療的125例胃癌腹膜轉移病人中，CC-0的中位生存期為30.0個月，而CC-1中位生存期僅8.5個月[30]。該結果與2010年法國多中心回顧性研究結果相似。后者分析159例CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的臨床結果，CC-0組中位生存期為 15.0 個月，CC-1 組 6.0 個月，CC-2 和CC-3 組 4.0 個月[19]。

本課題組基于單中心數(shù)據(jù)庫，以CC-0為結局變量，利用Logistic回歸分析結果，以腹膜轉移時相、術前腫瘤標志物和PCI預測完全CRS，提出基于PCI的病例篩選策略（見圖2）[30]。

圖2 CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的病例篩選策略

目前，基于單中心經(jīng)驗的病例選擇方法仍有待進一步驗證，尚不具備推廣應用條件。因此，利用大數(shù)據(jù)分析和軟件技術，整合國內(nèi)多中心數(shù)據(jù)，構建簡便、可行、經(jīng)濟、準確的標準化術前評估策略，選擇合適病例，以充分發(fā)揮CRS+HIPEC體系的臨床優(yōu)勢。這是當前研究的重要方向。

HIPEC在預防胃癌腹膜轉移中的價值

腹腔游離癌細胞是胃癌腹膜轉移的病理學基礎。胃腸道原發(fā)瘤的自發(fā)性播散和手術操作相關的創(chuàng)傷性播散會產(chǎn)生腹腔游離癌細胞。游離癌細胞通過間皮細胞途徑或乳斑途徑，于腹膜定植、侵襲、增生、產(chǎn)生新血管，形成腹膜轉移灶，并集中分布于膈肌腹膜、盆腔腹膜、大小網(wǎng)膜、小腸系膜緣、結腸直腸腸脂垂等富乳斑區(qū)域[1]。HIPEC整合機械沖刷作用、細胞毒效應、熱效應以及協(xié)同效應，可有效清除腹腔游離癌細胞，理論上可有效預防高風險胃癌病人發(fā)生腹膜轉移。

2017 年，Desiderio等[11]對 cT3～cT4腹膜轉移高風險的1 810例進展期胃癌18項研究進行薈萃分析，其中731例行胃癌根治術+HIPEC，1 079例行單純胃癌根治術。結果顯示，兩組1年生存期差異無統(tǒng)計學意義，HIPEC組3年和5年生存率顯著優(yōu)于單純手術組。HIPEC組腹膜轉移發(fā)生率顯著低于單純手術組，但兩組肝轉移、局部或遠處淋巴結轉移和其他部位遠處轉移發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。2019年，Brenkman等[31]系統(tǒng)研究進展期胃癌傳統(tǒng)根治術聯(lián)合預防性HIPEC治療的11項對照研究，HIPEC組中位生存期為 32.0～34.6個月，而傳統(tǒng)手術組為22.0～28.2個月。僅在 1項非隨機對照研究中生存期差異有統(tǒng)計學意義。HIPEC組5年生存率為39.1%～86.6%，傳統(tǒng)手術組為 17.3%～61.0%。盡管在5項非隨機對照研究中生存率差異有統(tǒng)計學意義，但在2項隨機對照研究中生存率差異無統(tǒng)計學意義。HIPEC 組腹膜復發(fā)率為 6.8%～26.7%，在傳統(tǒng)手術組為 14.1%～45.0%，僅 1項非隨機對照研究中差異有統(tǒng)計學意義。

因此，盡管理論可行，但在臨床實踐中HIPEC預防高風險進展期胃癌腹膜轉移的效果仍不明確，尚有待高級別循證醫(yī)學證據(jù)證實。目前法國GASTRICHIP研究和我國HIPEC系列研究正在進行中，期待更多的高級別證據(jù)給出明確答案。

HIPEC相關注冊臨床研究

以“胃惡性腫瘤”、“HIPEC”為關鍵詞，于 Clinicaltrials.gov.com搜索相關注冊研究，共篩選出21項HIPEC用于治療胃癌腹膜轉移的研究。其中隨機對照研究7項（33%），單臂研究12項（57%）。近3年注冊研究 2項（10%），近 5年注冊研究 13項（62%）。國內(nèi)醫(yī)療機構注冊的臨床研究 11項（52%）。近3年注冊的2項研究均由國內(nèi)醫(yī)療機構設計實施，均為HIPEC聯(lián)合系統(tǒng)化療和阿帕替尼治療胃癌腹膜轉移癌的單臂研究（見圖3A）。19項用于預防胃癌腹膜轉移研究，其中隨機對照研究11項（61%）。近 3年注冊研究8項（42%），近5年注冊研究15項（79%）。國內(nèi)醫(yī)療機構注冊的臨床研究 8項（42%）（見圖 3B）。

圖3 針對胃癌腹膜轉移HIPEC治療相關注冊研究年度分布及地域分布

比較上述研究總結如下：①CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移相關研究起步早，但以單臂干預研究為主，隨機對照研究少，證據(jù)等級普遍偏低。HIPEC在預防胃癌腹膜轉移中的應用興起較晚，近5年開展隨機對照研究多，證據(jù)質(zhì)量相對較高。HIPEC在胃癌治療中的應用前移，由被動治療轉向主動預防。②國內(nèi)學者和單位在該領域較活躍，其主持的相關研究占注冊研究總數(shù)的近一半。但結合目前已發(fā)表的成果看，國內(nèi)研究注冊多、產(chǎn)出少，缺少業(yè)內(nèi)關鍵研究成果，在臨床試驗的設計、實施和結果發(fā)表方面仍有不足。

總結與展望

基于TNM分期的胃癌診治策略，將胃癌診治由單純胃切除引入精細的淋巴結清掃時代。然而，基于對肝、腹膜轉移的認識深入和診治技術革新，現(xiàn)有的胃癌標準根治術在治療理念、方案設計及技術實施上存在缺陷。當前治療策略主要包括以下核心技術：①針對胃原發(fā)腫瘤，以整塊切除癌變器官、病理檢查切緣無癌組織為標準的傳統(tǒng)根治術。②針對淋巴結轉移，以D1、D2、D3為代表的區(qū)域淋巴結清掃術。③針對全身的系統(tǒng)化療、靶向治療及分子免疫治療。④針對原發(fā)腫瘤、淋巴引流區(qū)的區(qū)域放療。但該治療策略的重點是原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結，兼顧部分非特異性的血液轉移，而忽視了腹膜轉移的預防和治療。因此，在我國以進展期胃癌為主的流行病學背景下，腹膜轉移已成為當前胃癌治療的主要難題。

從認識、診斷、評估上細化M分期，將TNM分期延伸至TNPM分期（tumor,node,peritoneum,metastasis）、TNPLM 分期（tumor,node,peritoneum,liver,metastasis），將既往所謂的遠處轉移重新納入腫瘤外科的技術范疇，輔以細胞學水平的局部治療、全身治療，更新完善診斷、分期、治療策略，有效預防和治療腹膜轉移，是當前胃癌診治的發(fā)展方向。以CRS+HIPEC為代表的整合策略在傳統(tǒng)根治術基礎上，整合區(qū)域游離癌細胞和微轉移灶的治療，將傳統(tǒng)的局部組織學根治術上升為區(qū)域細胞學根治策略，有望成為部分經(jīng)選擇的胃癌及胃癌腹膜轉移病人的首選治療。

系統(tǒng)闡述CRS+HIPEC整合治療策略在胃癌腹膜轉移預防和治療中的應用現(xiàn)狀，得出以下結論：①CRS+HIPEC整合治療技術改善胃癌腹膜轉移的長期預后，甚至實現(xiàn)部分臨床治愈，是解決胃癌腹膜轉移的可選正確之路。②由于胃癌腹膜轉移病人的異質(zhì)性，CRS+HIPEC并非廣泛適用于胃癌腹膜轉移診療。只有選擇合適病例，才能發(fā)揮該技術體系的臨床優(yōu)勢。但目前尚缺乏高效的病例選擇標準。③無肉眼可見腫瘤殘余的完全CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移，生存獲益明確，而不完全CRS+HIPEC的意義仍有爭議。④預防性HIPEC的廣泛應用標志著傳統(tǒng)腫瘤根治術進入細胞學水平根治時代，但其臨床療效仍有待高級別循證醫(yī)學證據(jù)驗證。

當前，我國臨床研究發(fā)展迅速。人口基數(shù)大、病例數(shù)多是開展臨床試驗的有利條件。然而，嚴謹?shù)脑O計、規(guī)范的執(zhí)行、客觀的產(chǎn)出同樣重要。期待在胃癌腹膜轉移領域，能產(chǎn)出更多我國高級別研究數(shù)據(jù)。