結(jié)腸直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移防治臨床研究

關(guān)天培，雷子穎，崔書中

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科二區(qū)，廣東 廣州 510095）

結(jié)腸直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界范圍常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，死亡率居第2位[1]。2015年，國內(nèi)CRC發(fā)病 37.6 萬例，死亡 19.1 萬例[2]。CRC 腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅次于肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，但預(yù)后最差，是導(dǎo)致病人死亡的主要原因之一[3]。約7%CRC病人在初次手術(shù)時(shí)出現(xiàn)同時(shí)性腹膜種植轉(zhuǎn)移。CRC初診時(shí)腹膜播散率達(dá)10%～15%，而20%～25%的病人在根治術(shù)后隨訪出現(xiàn)異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移[4-6]。研究顯示，Ⅱ～Ⅲ期CRC病人根治術(shù)后3年腹膜轉(zhuǎn)移率約13.2%,其中pT4期病人腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)36.7%[4]。既往認(rèn)為，腹膜轉(zhuǎn)移是癌癥晚期或終末期表現(xiàn)，常伴有腸梗阻、惡性腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥，往往采取非手術(shù)治療。即使外科干預(yù)，也僅行姑息性減癥手術(shù)，是臨床腫瘤治療的難點(diǎn)。近年，隨著癌癥研究的深入及治療技術(shù)的進(jìn)步，國際腫瘤學(xué)界對腹膜轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)變[7]，認(rèn)為是可治療的局部區(qū)域性播散，而非廣泛性轉(zhuǎn)移，部分病人積極治療后可明顯改善預(yù)后。該認(rèn)識(shí)的轉(zhuǎn)變與腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）技術(shù)的發(fā)展密不可分。

HIPEC技術(shù)通過熱療、化療、熱化療協(xié)同作用和機(jī)械沖刷的綜合作用，有效清除游離癌細(xì)胞和微小癌結(jié)節(jié)，為腹膜轉(zhuǎn)移防治提供有效的治療手段。在腹膜假性黏液瘤[8]、卵巢癌[9-10]、胃癌[11]、CRC[6]等腹部腫瘤中，HIPEC臨床應(yīng)用廣泛，尤其在卵巢癌領(lǐng)域，已被NCCN指南推薦[12]。

HIPEC治療CRC腹膜轉(zhuǎn)移的價(jià)值

在CRC腹膜轉(zhuǎn)移防治方面，多項(xiàng)研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）+HIPEC顯著延長伴腹膜轉(zhuǎn)移CRC病人生存期（見表1）。然而，2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì) (American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)公布的PRODIGE 7研究[17]和2020年Lancet Oncol發(fā)表的前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床研究PRODIGE 15[18]結(jié)果均為陰性。Nagourney等[19]通過類器官（體外培養(yǎng)人體腫瘤組織，形成含腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等三維結(jié)構(gòu)，更好地模擬腫瘤環(huán)境）分析PRODIGE 7研究中87例結(jié)腸癌病人腫瘤細(xì)胞50%致死濃度的變化（其中33例接受FOLFOX或CAPOX新輔助化療）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受新輔助化療病人腫瘤細(xì)胞OXA 50%致死濃度顯著高于未接受新輔助化療者（P=0.002），且氟尿嘧啶 50%致死濃度也不同程度升高，這可能掩蓋HIPEC的實(shí)際療效。提示對于已接受新輔助化療的病人，應(yīng)注意HIPEC藥物的選擇，尤其是早期開始HIPEC治療，從而避免由化療藥物導(dǎo)致耐藥。

表1 CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人生存期

PRODIGE 15研究[18]中，所有病人完成6個(gè)月輔助化療（主要為FOLFOX4或XELOX方案），無復(fù)發(fā)征象（基于CT檢查或腫瘤標(biāo)志物）的150例CRC病人隨機(jī)分為觀察組和HIPEC組，各75例。HIPEC組接受二次手術(shù)探查和HIPEC治療，觀察組不做任何干預(yù)。結(jié)果顯示，觀察組3年和5年無病生存（disease-free survival,DFS）率分別為53%和49%，HIPEC組分別為44%和42%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，該研究HIPEC組有4例拒絕二次探查，1例存在麻醉禁忌證，4例在二次探查時(shí)已有大面積腹膜受累而無法完全切除，實(shí)際接受HIPEC 治療的僅 67例（38例 OXA 460 mg/m2，21例OXA 300～360 mg/m2+伊立替康 200 mg/m2，8 例MMC 35 mg/m2）。筆者認(rèn)為，PRODIGE 15 得出陰性結(jié)果的主要原因如下：①HIPEC組接受治療的67例中，59例用OXA作為HIPEC藥物，選擇OXA可能會(huì)與PRODIGE 7一樣存在耐藥問題，嚴(yán)重影響HIPEC實(shí)際療效。②HIPEC組18例肺轉(zhuǎn)移，而對照組僅7例，HIPEC組肺轉(zhuǎn)移率顯著高于對照組。研究顯示RAS、EGFR、MET等基因突變與肺轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[20-21]，但并未顯示相關(guān)信息。③HIPEC方案為1次30 min，而在中國、美國以及歐洲既往的研究，除用 OXA外，治療時(shí)間多為 60～90 min。④HIPEC組需接受二次手術(shù)探查和額外的HIPEC治療，可能增加腹膜轉(zhuǎn)移假陽性率。

預(yù)防性HIPEC，國內(nèi)往往要求在根治術(shù)后1周內(nèi)完成HIPEC治療，術(shù)后6個(gè)月無明顯復(fù)發(fā)征象行二次腹腔探查。在倫理學(xué)、病人依從性等方面面臨很大困難，臨床操作性較低，對國內(nèi)臨床實(shí)踐指導(dǎo)意義值得商榷。

HIPEC預(yù)防CRC腹膜轉(zhuǎn)移的價(jià)值

目前HIPEC在CRC根治術(shù)后預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移研究有限。2014年，意大利羅馬大學(xué)發(fā)表的一項(xiàng)回顧性結(jié)合前瞻性配對研究顯示，伴有腹膜轉(zhuǎn)移高危因素（T3/4、黏液腺癌/印戒細(xì)胞癌）的局部進(jìn)展期CRC病人，接受根治性手術(shù)聯(lián)合輔助性HIPEC治療后4年內(nèi)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是4%，而未行HIPEC者高達(dá)28%，提示HIPEC顯著降低CRC病人根治術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[22]。然而，2019年，荷蘭COLOPEC研究顯示，CRC根治術(shù)后預(yù)防性HIPEC治療不能顯著降低高危腹膜轉(zhuǎn)移病人18個(gè)月腹膜轉(zhuǎn)移率[23]。筆者針對該研究詳細(xì)解讀，認(rèn)為其存在諸多缺陷。主要包括如下：研究組約50%病人在HIPEC治療前就已發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，實(shí)際上并未接受HIPEC治療，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)低估HIPEC療效；根治術(shù)后5～8周二次手術(shù)才行HIPEC治療，未考慮殘留癌細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特征[24]。同時(shí)，未考慮術(shù)后化療開始時(shí)間對療效的潛在影響等[25]。

國內(nèi)、外HIPEC技術(shù)差異與中國HIPEC標(biāo)準(zhǔn)化

目前盡管國內(nèi)、外HIPEC都稱為HIPEC技術(shù)，實(shí)際上存在較大技術(shù)差異。因此，國外的CRC+HIPEC研究結(jié)果可能并不完全適合我國的CRC病人，對我國開展CRC腹膜轉(zhuǎn)移防治的指導(dǎo)意義甚微。首先，我國HIPEC治療充分考慮腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特征，術(shù)后即刻開始。一般在術(shù)后1周內(nèi)完成，而國外術(shù)后5～8周或術(shù)后6個(gè)月完成輔助化療再行二次手術(shù)HIPEC治療。國內(nèi)、外醫(yī)療環(huán)境和文化有較大差異。國內(nèi)病人手術(shù)二次探查進(jìn)行HIPEC難以開展。其次，以歐美國家為代表的腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組推薦的是大劑量單藥單次（主要是OXA 360～460 mg/m2或 MMC 30～50 mg/m2）、 開放式（30～40 min）或閉合式（60～90 min）和治療溫度差別大（41℃～43℃）的HIPEC技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[26]。國內(nèi)精準(zhǔn)HIPEC治療標(biāo)準(zhǔn)[28]除考慮治療藥物（參考靜脈化療）、治療溫度（43 ℃±0.1 ℃）、治療時(shí)間（60～90 min）、灌注容量（4～6 L）、灌注速率（400～600 mL/min）、灌注次數(shù)（預(yù)防性1～2次、治療性3～5次）外，同時(shí)關(guān)注殘留癌細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)特征和術(shù)后腹腔粘連形成，要求術(shù)后盡早完成HIPEC治療，達(dá)到早期、全面殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。基于此，國內(nèi)學(xué)者早在2016年已就我國HIPEC技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)，發(fā)布《腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2016版）》[27]，首次提出“HIPEC+”的治療模式。最新版2019年 《中國腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)》中，在精準(zhǔn)HIPEC的基礎(chǔ)上進(jìn)一步細(xì)化，提出中國HIPEC治療（China HIPEC,C-HIPEC）的概念和4個(gè)治療模式（預(yù)防、治療、轉(zhuǎn)化和綜合模式），明確針對不同疾病、不同分期和不同階段應(yīng)采取不同的HIPEC策略[28]。因此，需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)C-HIPEC治療模式防治CRC腹膜轉(zhuǎn)移的真實(shí)價(jià)值。

總結(jié)與展望

HIPEC在防治CRC腹膜轉(zhuǎn)移中的作用尚有爭議。國外研究設(shè)計(jì)存在一定缺陷，特別是HIPEC方案與國內(nèi)差異很大，可能無法揭示HIPEC治療的實(shí)際價(jià)值。為解決上述臨床研究結(jié)果無法證實(shí)的問題，國內(nèi)正在開展多個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，如筆者聯(lián)合國內(nèi)35所三甲醫(yī)院正在開展的HIPEC-06研究（NCT04370925）、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡國響開展的APEC研究（NCT02965248）等。期待這些研究在不久的將來為明確HIPEC在CRC腹膜轉(zhuǎn)移防治中的確切療效提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)。期望國內(nèi)同道積極探索中國精準(zhǔn)HIPEC技術(shù)的臨床應(yīng)用，不斷開拓HIPEC研究的深度與廣度，爭取早日得出系統(tǒng)化的研究成果。