3例新型冠狀病毒肺炎患者的用藥分析

張子雨，宋 敏，肖貴寶，廖蘭凱，楊 勇

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610054；2.資陽市第一人民醫(yī)院藥劑科，四川資陽 641300；3.資陽市第一人民醫(yī)院感染性疾病科，四川資陽 641300；4.資陽市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川資陽 641300；5.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610054)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Desease-2019,COVID-19)作為急性呼吸道傳染病已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，按甲類傳染病管理。隨著疫情在全國蔓延，截至2020-04-30,中國大陸及港澳臺地區(qū)累計報告確診病例超8萬人。四川省累計確診病例561例，其中資陽市確診的3例COVID-19患者經(jīng)治療后臨床癥狀、體征均基本消失,經(jīng)過連續(xù)兩次(非同日)核酸檢測陰性，達到出院標(biāo)準(zhǔn)，順利出院?，F(xiàn)對該3例COVID-19患者的用藥情況進行總結(jié)和分析。

1 病例介紹

3例COVID-19患者均于2020年1月下旬入住四川省衛(wèi)生健康委員會指定的COVID-19定點收治醫(yī)院——資陽市第一人民醫(yī)院感染性疾病科負(fù)壓病房進行隔離治療。

1.1 病例信息 病例1，男性，41歲，因咳嗽、咯白色黏痰入院，胸部CT提示左肺下葉磨玻璃斑片影，2020-01-29急診以“肺部感染”收治入院，2020-02-08核酸檢測為陽性，診斷為COVID-19(普通型)。病例2，男性，20歲，因出現(xiàn)咳嗽、咯白色泡沫痰、發(fā)熱(最高體溫38.3 ℃)，核酸檢測為陽性，于2020-01-25入院。查體：雙肺呼吸音粗，可聞及少許干、濕啰音，診斷為COVID-19(重型)。病例3，男性，28歲，于2020-01-25因咳嗽、咯白色泡沫痰伴咽痛收治入感染性疾病科。查體：雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕啰音，核酸檢測為陽性，胸部CT：右肺下葉后基底段見斑片狀磨玻璃影。診斷為COVID-19(普通型)。3例患者的治療過程重要信息及治療時間軸見圖1、圖2和圖3。

圖1 病例1住院期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the first patient during hospitalizationWBC：白細(xì)胞；Neu：中性粒細(xì)胞數(shù)；LY：淋巴細(xì)胞絕對值；CRP：C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；SR：紅細(xì)胞沉降率；pH：酸堿度；PCO2：二氧化碳分壓；PO2：氧分壓

圖2 病例2住院期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 2 Important clinical information and treatment-time axis of the second patient during hospitalizationWBC：白細(xì)胞；Neu：中性粒細(xì)胞數(shù)；LY：淋巴細(xì)胞絕對值；CRP：C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；SR：紅細(xì)胞沉降率；PO2：氧分壓；TCO2：二氧化碳總量；HCO3-：碳酸氫根

圖3 病例3住院期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 3 Important clinical information and treatment-time axis of the third patient during hospitalizationWBC：白細(xì)胞；Neu：中性粒細(xì)胞數(shù)；LY：淋巴細(xì)胞絕對值；CRP：C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；SR：紅細(xì)胞沉降率；PCO2：二氧化碳分壓；PO2：氧分壓；HCO3-：碳酸氫根

1.2 影像學(xué)檢查 3例 COVID-19患者的胸部CT均出現(xiàn)不同程度的斑片影和磨玻璃影，經(jīng)治療后肺部炎癥明顯吸收。

1.3 藥品不良反應(yīng)(ADRs) 2例COVID-19患者在治療過程中出現(xiàn)懷疑與藥物相關(guān)的胃腸道ADRs，見表1。

表1 2例COVID-19患者出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)Table 1 Adverse drug reactions of the two COVID-19 patients

2 用藥分析

2.1 治療藥物分析 患者確診為COVID-19后，參照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[1]，“在支持治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗病毒藥物，重癥患者強調(diào)在對癥治療基礎(chǔ)上積極防治并發(fā)癥，同時注意預(yù)防繼發(fā)感染等措施”進行積極救治。鑒于該病是一種新型冠狀病毒引發(fā)的傳染病，目前在全世界范圍內(nèi)尚無特效的抗病毒藥物，針對四川省資陽地區(qū)收治的COVID-19患者的治療方案也將隨著國家的診療方案、指南及相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)的更新及時調(diào)整，現(xiàn)就3例患者的主要治療藥物進行分析。

2.1.1 抗病毒藥物 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[2]：目前仍未發(fā)現(xiàn)經(jīng)嚴(yán)格隨機、雙盲、安慰劑對照研究證明有效的抗病毒藥物。但部分藥物經(jīng)臨床觀察顯示具有一定治療作用。確診為COVID-19的患者可根據(jù)病情選擇洛匹那韋利托那韋、α-干擾素、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾進行抗病毒治療，不推薦單獨使用洛匹那韋利托那韋、利巴韋林。

洛匹那韋利托那韋為復(fù)方制劑，洛匹那韋是一種人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑，主要通過阻斷Gag-Pol多聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒；利托那韋可抑制肝藥酶CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋的濃度。利巴韋林可抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲型肝炎病毒、腺病毒等多種病毒的生長,對DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用，為廣譜抗病毒藥物。干擾素通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，從而抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，具有廣譜抗病毒作用。目前，本院使用的干擾素為注射劑型的干擾素α1b，給藥方法為霧化時需納入“超說明書用藥”的管理。使用注射用干擾素α1b制劑進行霧化吸入，應(yīng)嚴(yán)格按照霧化吸入的管理規(guī)范要求正確操作。

病例2于2020-01-27聯(lián)合應(yīng)用了洛匹那韋利托那韋片、重組人干擾素α1b抗病毒治療，患者癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，于2020-02-04停用洛匹那韋利托那韋片，改用重組人干擾素α1b聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，并于2020-02-09出院。據(jù)重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)研究顯示[3-5]，洛匹那韋利托那韋、利巴韋林或干擾素治療的方案有顯著抗病毒作用，尤其是早期聯(lián)合初始治療可改善冠狀病毒感染患者的臨床結(jié)局，降低病死率和氣管插管率，同時可減少激素的用量及院內(nèi)感染的風(fēng)險。Chu等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用利巴韋林相比，洛匹那韋利托那韋聯(lián)合利巴韋林治療的患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和死亡的風(fēng)險更低。

一項多中心的開放隨機對照試驗[6]顯示，在輕度至中度COVID-19患者中，早期聯(lián)合干擾素β1b、 洛匹那韋利托那韋和利巴韋林抗病毒治療，在緩解癥狀、縮短病毒傳播和住院時間方面優(yōu)于單獨使用洛匹那韋利托那韋。使用兩種不同機制的抗病毒藥物有利于患者病情的好轉(zhuǎn)。

病例1初始臨床診斷考慮甲型流感合并細(xì)菌感染，2020-02-08新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性后確診為COVID-19(普通型)，實施新的治療方案：停用奧司他韋顆粒，改用洛匹那韋利托那韋片抗病毒治療，患者于2020-02-12在洛匹那韋利托那韋片抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合了氨溴索口服液對癥治療，經(jīng)兩次核酸檢測陰性后，于2020-02-13出院。Hoffmann等[7]的研究證明，新型冠狀病毒感染機體的途徑是病毒在絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)作用下啟動S蛋白與機體細(xì)胞表達的血管緊張素2(ACE2)受體相結(jié)合，從而將病毒核酸釋放入宿主細(xì)胞。據(jù)已有的治療經(jīng)驗，氨溴索作為溴己新在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，是一種有效的ACE2結(jié)合劑，在阻止病毒入侵機體方面發(fā)揮了一定的作用[8]。除此之外，氨溴索可升高肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞pH值，促進表面活性物質(zhì)分泌，促使肺泡表面形成一黏液層，發(fā)揮降低肺泡表面張力、防止病毒入侵、阻礙炎性介質(zhì)侵入、穩(wěn)定肺泡大小等作用[9-10]。但病例1在2020-02-12口服氨溴索口服液時，新型冠狀病毒核酸檢測已經(jīng)呈陰性。另有研究表明[11-12]，相對于標(biāo)準(zhǔn)治療，洛匹那韋利托那韋在COVID-19患者中未顯示出明顯的益處。鑒于該患者存在細(xì)菌合并新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的肺炎，經(jīng)過莫西沙星治療后患者細(xì)菌感染好轉(zhuǎn)，患者自身抵抗力增強，對于病毒的清除能力也增強。另外，該患者使用氨溴索時間較短，故通過該例患者不能說明疾病好轉(zhuǎn)是由于洛匹那韋利托那韋片或氨溴索口服液發(fā)揮了抗病毒作用。

病例2先后經(jīng)洛匹那韋利托那韋片、利巴韋林片聯(lián)合重組人干擾素α1b 霧化治療后臨床癥狀和體征基本消失，肺部炎性明顯吸收，但復(fù)查肛拭子仍然呈陽性。于2020-02-19停用洛匹那韋利托那韋片和利巴韋林注射液，換用阿比多爾和磷酸氯喹繼續(xù)抗病毒治療。2020-03-05在重組人干擾素α1b抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用溴己新片對癥治療，于2020-03-09經(jīng)45 d抗病毒治療后，核酸檢測為陰性，準(zhǔn)予出院。阿比多爾為預(yù)防和治療流行性感冒的藥物，通過抑制病毒脂膜與宿主細(xì)胞的融合而阻斷病毒的復(fù)制。冠狀病毒屬于囊膜病毒，理論上阿比多爾具有抗冠狀病毒的作用。JIANG等[13]的臨床經(jīng)驗證明，阿比多爾聯(lián)合其他抗病毒藥物能有效促進COVID-19患者病情恢復(fù)，沒有患者病情加重或死亡。但尚無單獨應(yīng)用該藥物治療COVID-19的臨床研究，其抗新型冠狀病毒的作用尚需更多隨機對照研究支持。陳軍等[12]的研究顯示，洛匹那韋利托那韋、阿比多爾在改善臨床癥狀和加快病毒清除方面沒有明顯優(yōu)于安慰劑組。這或許能解釋該患者在經(jīng)過抗病毒藥物治療后，核酸檢測反復(fù)出現(xiàn)陽性的原因。磷酸氯喹是一種用于瘧疾治療的老藥，已經(jīng)上市70多年。在救治COVID-19患者的緊張時刻，2020-02-15科技部、衛(wèi)生健康委員會、藥品監(jiān)督管理局等部門的專家經(jīng)過認(rèn)真、細(xì)致的研討后達成一致意見，認(rèn)為“經(jīng)過前期臨床機構(gòu)所開展的研究結(jié)果，可以明確磷酸氯喹治療COVID-19具有一定療效”。氯喹用于治療COVID-19的藥理作用和分子機制尚不明確，考慮可能與通過干擾冠狀病毒受體蛋白ACE2的末端糖基化來削弱病毒與受體的結(jié)合，從而阻斷病毒感染，提高病毒與細(xì)胞融合所需的內(nèi)吞體的pH值來抑制病毒感染，以及與病毒蛋白水解酶PLpro結(jié)合等機制有關(guān)[14-16]。溴己新作為TMPRSS2抑制劑理論上能有效地阻斷肺部病毒感染[7,17]。相關(guān)臨床研究報道[18],早期口服溴己新可減少COVID-19患者的重癥監(jiān)護病房(ICU)轉(zhuǎn)移率、插管率和病死率。一項開放性隨機對照研究也報道，溴己新可能在改善患者胸部CT、減少吸氧以及降低住院率等方面均優(yōu)于安慰劑組[19]。該例重癥COVID-19患者早期的治療中，洛匹那韋利托那韋片、利巴韋林片聯(lián)合重組人干擾素α1b在緩解患者臨床癥狀、改善呼吸功能方面均發(fā)揮了明顯的作用，但對于患者體內(nèi)病毒量的清除未見明顯優(yōu)勢，而溴己新的應(yīng)用為促進病毒的清除提供了新的思路。

2.1.2 抗菌藥物 針對COVID-19患者抗菌藥物的使用，各地發(fā)布的指南和專家共識持有不同的態(tài)度。國家衛(wèi)生健康委員會頒布的診療方案在不同的版本更新中逐漸加強了對抗菌藥物的使用管理，第八版診療方案[2]強調(diào)：避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物。3例患者在發(fā)病初期都出現(xiàn)了不同程度的咳嗽、咳痰等癥狀，均使用了莫西沙星片0.4 g，qd。其中病例1考慮患有COVID-19合并細(xì)菌性感染，住院期間進行了為期15 d的抗菌治療；另兩例患者在不能排除細(xì)菌感染的情況下，嘗試使用了3～5 d的莫西沙星治療，在后期排除細(xì)菌感染后及時停用該藥。在首次接診COVID-19的情況下，經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物的決策稍顯倉促，好在能根據(jù)患者病情變化及時停用抗菌藥物。

2.1.3 糖皮質(zhì)激素類藥物 借鑒既往診治SARS的經(jīng)驗，糖皮質(zhì)激素類藥物在COVID-19患者中的使用較為謹(jǐn)慎，多版診療方案[1-2]推薦僅在病情危重、呼吸困難且肺部影像學(xué)進展明顯的情況下短期內(nèi)(3～5 d)使用，推薦劑量建議不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1。本文中確診的3例COVID-19患者中，除1例重型COVID-19患者因病程長、肺部炎癥較重使用了5 d的琥珀酸甲潑尼龍注射劑，在臨床癥狀和體征明顯緩解后立即停藥外，其余兩例普通型COVID-19患者均未使用激素類藥物治療。且該例重型COVID-19患者在使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療期間未出現(xiàn)與糖皮質(zhì)激素類藥物相關(guān)的ADRs。

2.1.4 其他 目前大多數(shù)診療方案和指南、專家共識均把中醫(yī)、中藥治療納入COVID-19的常規(guī)治療中。病例2和病例3在住院過程中采用了中藥方劑(藿香正氣散)聯(lián)合抗病毒藥物進行治療，在診療方案[2]中有藿香正氣散的處方推薦。藿香正氣散具有解表化濕、理氣和中之功效，主治外感風(fēng)寒、內(nèi)傷濕滯之證。因兩例患者使用中藥方劑過程中均聯(lián)合應(yīng)用了抗病毒藥物，且使用療程較短，不能通過此兩例患者證實中藥方劑的有效性。

2.2 ADRs分析 病例2和病例3均在服用洛匹那韋利托那韋片后出現(xiàn)了不同程度的ADRs，包括惡心、嘔吐以及腹瀉。據(jù)洛匹那韋利托那韋片藥品說明書記載，腹瀉和惡心是極常見的ADRs，嘔吐是常見的ADRs。有報道顯示[12]，洛匹那韋利托那韋組患者的ADRs發(fā)生率有高于對照組的趨勢，這可能與藥物的使用劑量或療程有關(guān)。本文中兩例患者在經(jīng)過對癥處理后均好轉(zhuǎn)，病例2在后期使用洛匹那韋利托那韋片過程中還出現(xiàn)過心率下降的情況，停藥后好轉(zhuǎn)。相關(guān)研究記載[20]，洛匹那韋利托那韋、利巴韋林以及氯喹等抗病毒藥物可導(dǎo)致心臟毒性，在使用上述藥物過程中需嚴(yán)密監(jiān)測患者的心臟功能。

3 討 論

從3例COVID-19患者的治療過程可以發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格按照COVID-19診療方案要求選擇合適的藥物、用法用量及用藥療程，密切監(jiān)護ADRs，并采取有效的防治措施，有利于患者取得良好的治療效果。由于該3例患者均在COVID-19暴發(fā)初期收治入院，各種治療方案及藥物的選擇仍存在一些不合理之處。如洛匹那韋利托那韋、利巴韋林以及阿比多爾經(jīng)研究證實單獨用于COVID-19的治療有效性相較于安慰劑組未見明顯獲益，但聯(lián)合使用不同機制的抗病毒藥物在臨床治療過程中顯示出明顯的優(yōu)勢。傳統(tǒng)的用于祛痰止咳的老藥溴己新及其活性代謝產(chǎn)物氨溴索表現(xiàn)出抗病毒活性，但關(guān)于溴己新是否具有確切的抗病毒治療效果，仍需要大量隨機雙盲對照研究證實。本文通過個案分析，對COVID-19患者使用的抗病毒藥物、抗菌藥物以及糖皮質(zhì)激素類藥物等進行了客觀評述，以期為COVID-19的治療用藥提供規(guī)范、科學(xué)的思路，盡量減少不合理用藥情況的出現(xiàn)。