靜脈用藥調(diào)配中心前置審核與干預(yù)的不合理用藥醫(yī)囑分析

黃獻(xiàn)川，陳宜鋒，楊李娜,謝麗君*

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院藥學(xué)部，福建漳州 363000;2.廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院藥學(xué)部，福建廈門 361000)

《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》明確指出：“藥師是處方審核工作的第一責(zé)任人，未經(jīng)審核通過的處方不得收費(fèi)和調(diào)配”。處方前置審核干預(yù)是調(diào)劑工作的第一關(guān)，對(duì)藥學(xué)人員提出了更高要求，尤其是審方藥師要擔(dān)當(dāng)起法律責(zé)任。本文通過對(duì)靜脈用藥調(diào)配中心(pharmacy intravenous admixture service，PIVAS)前置審核干預(yù)的不合理靜脈用藥醫(yī)囑進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)和帕累托圖法分析，旨在提升審方藥師對(duì)不合理用藥醫(yī)囑的認(rèn)識(shí)，提高審方能力和靜脈輸液治療水平，降低輸液治療風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料和方法

1.1 資料 從合理用藥軟件系統(tǒng)中提取福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳洲市醫(yī)院PIVAS于2018年9月至2019年8月前置審核并干預(yù)的不合理靜脈用藥醫(yī)囑6746條，涉及14個(gè)病區(qū)。

1.2 方法 根據(jù)2018年《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》、2010年《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》的要求和藥品說明書、《臨床用藥須知》(2015年版)、相關(guān)文獻(xiàn)等對(duì)6746條不合理靜脈用藥醫(yī)囑進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果和不合理靜脈用藥醫(yī)囑的構(gòu)成因素進(jìn)行帕累托圖法分析，并對(duì)各類因素類型涉及的典型案例進(jìn)行分析。

1.3 帕累托圖法介紹 帕累托圖法又稱柏拉圖法、ABC分類法，其分析原理為累計(jì)構(gòu)成百分比處在0%～80%為主要因素，歸為A類；80%～90%為次要因素，歸為B類；90%～100%為一般因素，歸為C類[1]。A類為關(guān)鍵少數(shù)，B類和C類構(gòu)成次要因素的大多數(shù),其核心思想是辨別決定一個(gè)事物眾多因素中的主次因素,直觀識(shí)別少數(shù)的但對(duì)事物起決定作用的關(guān)鍵因素和多數(shù)的但對(duì)事物影響較小的次要因素，從而有區(qū)別地確定管理方法[2]。

1.4 帕累托圖的繪制 以不合理用藥醫(yī)囑數(shù)為縱坐標(biāo)繪制直方圖，以不合理用藥醫(yī)囑類型或病區(qū)為橫坐標(biāo)，以累計(jì)構(gòu)成百分比為縱坐標(biāo)作折線圖，繪制帕累托圖[1-2]。

2 結(jié)果和分析

2.1 不合理用藥醫(yī)囑的帕累托圖及典型案例分析 不合理用藥醫(yī)囑類型依次為超劑量給藥、配伍與用藥頻次不適宜，均屬A類(主要因素)；B類(次要因素)為溶媒品種和用量不適宜；其他6個(gè)類型為C類(一般因素)，見表1、圖1。

表1 不合理用藥醫(yī)囑類型及因素類型Table 1 Types of irrational medical orders and related factors

圖1 不合理用藥醫(yī)囑類型的帕累托圖aFigure 1 Pareto chart of types of irrational medical ordersaa:不合理用藥醫(yī)囑類型1為超劑量給藥，2為配伍不適宜，3為用藥頻次不適宜，4為溶媒品種不適宜，5為溶媒用量不適宜，6為藥品規(guī)格選用不適宜，7為藥品用法不適宜，8為醫(yī)囑錄入錯(cuò)誤，9為腸外營養(yǎng)使用不適宜，10為存在潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)，11為療程不適宜

A類(主要因素)不合理用藥醫(yī)囑典型案例：(1)超劑量給藥所涉及藥品依次為維生素C注射液、維生素B6注射液、酚磺乙胺注射液、注射用頭孢呋辛鈉。 維生素C注射液藥品說明書與《中華人民共和國藥典 臨床用藥須知》明確提出，維生素C注射液靜脈滴注使用劑量為0.5～0.75 g/次，然而所有病區(qū)不管患者病情如何，都使用2 g以上劑量。該藥不僅氧化還原性強(qiáng)，穩(wěn)定性差，可干擾血糖測(cè)定，而且對(duì)血管內(nèi)皮也有一定刺激性，尤其是與氯化鉀、氯化鈉針劑同瓶混合滴注時(shí)，對(duì)血管刺激性更大，患者輸液的依從性降低。在無特殊使用要求的的情況下，審方藥師建議使用維生素C注射液不超過1 g劑量。維生素B6注射液體內(nèi)半衰期長達(dá)15～20 d，藥品說明書上規(guī)定日劑量為50～100 mg，對(duì)住院時(shí)間長且頻繁使用200 mg劑量的患者，停藥后容易引起維生素B6缺乏綜合征藥品不良反應(yīng)(ADRs)。酚磺乙胺注射液存在超劑量使用的現(xiàn)象，也普遍存在使用3 g以上的日劑量，該調(diào)查結(jié)果與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[3]。注射用頭孢呋辛鈉為第二代頭孢菌素類抗菌藥，在頭孢菌素類藥物中腎毒性較強(qiáng)，藥品說明書已明確指出應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能、65歲以上患者日劑量不超過3 g。然而臨床上這類患者常超劑量使用頭孢呋辛鈉1.5 g，tid。針對(duì)該類超劑量用藥醫(yī)囑，審方人員應(yīng)依據(jù)《處方管理辦法》及時(shí)告知相關(guān)的醫(yī)師更改或重新確認(rèn)。(2)配伍不適宜類型中，出現(xiàn)頻率最高是維生素C注射液2 g與胰島素混合后同瓶滴注，維生素C 注射液可在體內(nèi)脫氫，形成可逆性氧化還原系統(tǒng)，使胰島素失活，導(dǎo)致體內(nèi)血糖升高，而且干擾血糖測(cè)定，故不宜配伍應(yīng)用，這與國內(nèi)多篇文獻(xiàn)報(bào)道一致[4-6]。其次是地塞米松磷酸鈉注射液與含鈣離子溶媒如乳酸鈉格林注射液、鉀鎂鈣葡萄糖注射液不合理聯(lián)用，導(dǎo)致生成難溶性磷酸鈣鹽沉淀，屬理化配伍禁忌。(3)用藥頻次不適宜：①用藥頻次偏低，主要涉及0.5%甲硝唑氯化鈉注射液100 ml，bid；鹽酸氨溴索葡萄糖注射液 100 ml(含鹽酸氨溴索30 mg、葡萄糖5.0 g)，qd，均與藥品說明書規(guī)定的用藥頻次明顯不一致，導(dǎo)致療效欠佳。②用藥頻次偏高，主要為治療窗窄且容易發(fā)生中毒的多索茶堿氯化鈉注射液100 ml，0.3 g，tid或bid應(yīng)用，明顯超出藥品說明書推薦的qd的使用規(guī)定[7]。

B類(次要因素)不合理用藥醫(yī)囑主要是溶媒的種類與液體量的選擇不適宜。許多藥物都有一定溶解度和酸堿理化性質(zhì)，為確保穩(wěn)定性、可溶性和療效，減少ADRs，尤其是抗腫瘤化療藥，在選擇溶媒載體時(shí)都應(yīng)該警惕[8]。如腫瘤內(nèi)科病區(qū)存在依托泊苷注射液未按照藥品說明書規(guī)定選擇氯化鈉注射液作為溶媒，且濃度未稀釋到≤0.25 mg/ml的情況，容易導(dǎo)致療效降低，出現(xiàn)喉痙攣等ADRs。該類型涉及的藥品還有地塞米松磷酸鈉注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液、蔗糖鐵注射液等，均未按藥品說明書要求選擇適宜的溶媒品種。臨床醫(yī)師應(yīng)糾正腎病患者只能選用糖類輸液，糖尿病患者只能選用電解質(zhì)輸液的觀念，也應(yīng)結(jié)合針劑的使用要求合理選擇溶媒的品種與液體量。如在不影響藥液配置和療效的情況下，腎病患者緩慢輸入低液體量的電解質(zhì)輸液、糖尿病患者緩慢輸入低液體量的糖類輸液，對(duì)基礎(chǔ)疾病沒有影響而且符合用藥要求。如糖尿病患者使用5%葡萄糖注射液50 ml(葡萄糖含量為2.5 g)稀釋地塞米松磷酸鈉注射液后輸入體內(nèi)，在一定時(shí)間內(nèi)只使用2.5 g葡萄糖，對(duì)糖尿病患者的血糖沒有明顯影響。

C類因素為一般因素，出現(xiàn)頻率少，常見不合理醫(yī)囑有以下幾種情況：(1)使用注射用培美曲塞二鈉(商品名 海玥)0.9 g劑量，醫(yī)囑卻選用9支規(guī)格為0.1 g/支的藥品，其金額遠(yuǎn)高于使用2支規(guī)格為0.5 g/支藥品的費(fèi)用。(2)用法錯(cuò)誤，如將推注、泵入籠統(tǒng)寫成滴注。(3)醫(yī)囑錄入錯(cuò)誤，主要有小數(shù)點(diǎn)少1位或多1位，導(dǎo)致劑量過低或過高，如維生素B6注射液使用劑量為10 mg/次，美洛西林鈉舒巴坦鈉使用劑量為37.5 g/次。(4)腸外營養(yǎng)液中一價(jià)陽離子總量應(yīng)<150 mmol/L[8]，臨床常隨意增加電解質(zhì)，從而破壞腸外營養(yǎng)液的穩(wěn)定，如錯(cuò)誤地將8 g濃氯化鈉注射液加入脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(19%)注射液(商品名 卡全)而導(dǎo)致藥品熱力學(xué)系統(tǒng)不穩(wěn)定。如患者需要補(bǔ)充電解質(zhì)，而且液體攝入量允許的情況下，可以考慮另外補(bǔ)充電解質(zhì)，應(yīng)加入其他輸液中使用。(5)存在潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)或不適宜聯(lián)用，主要有抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類與硫酸依替米星注射液、異帕米星注射液二聯(lián)用藥。藥品說明書指出兩者序貫使用會(huì)影響藥物穩(wěn)定性和療效，應(yīng)錯(cuò)開間隔使用，建議臨床先使用β-內(nèi)酰胺類藥物再考慮間隔使用或沖管后使用上述兩種藥物。還有頭孢菌素類抗菌藥物與氫化可的松注射劑聯(lián)用，易導(dǎo)致氫化可的松注射劑的溶劑乙醇代謝受阻而出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)；鹽酸萬古霉素與呋塞米注射液不宜聯(lián)用，由于鹽酸萬古霉素有耳、腎毒性，一般不應(yīng)與其他具有耳、腎毒性的藥物聯(lián)用，包括利尿劑、氨基糖苷類抗菌藥物等[9]。(6)許多藥物未遵照藥品說明書推薦的使用療程進(jìn)行治療，如莫西沙星注射液限定使用7～14 d、注射用阿奇霉素使用2 d等[3]。

2.2 不合理用藥醫(yī)囑主要涉及的病區(qū)及帕累托圖 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)外科一、三病區(qū)、肝膽胰脾病區(qū)，胸心外科及胃小腸病區(qū)不合理用藥醫(yī)囑的占比為75.6%，屬于A類因素的病區(qū)；神經(jīng)外科二病區(qū)、腫瘤放療病區(qū)不合理用藥醫(yī)囑的占比為14.0%，屬于B類因素的病區(qū)，見表2和圖2。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)， A類病區(qū)患者在一年中出院人數(shù)最多，達(dá)6000例次以上， 而且病情均較復(fù)雜， 多數(shù)患者涉及重要臟器手術(shù)，醫(yī)師每天工作強(qiáng)度大，對(duì)合理用藥醫(yī)囑的重視不足。不合理用藥醫(yī)囑涉及的醫(yī)師情況符合工作量大、壓力大、容易出錯(cuò)的一般規(guī)律，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[10-11]。

表2 不合理用藥醫(yī)囑涉及的病區(qū)及因素類型Table 2 Inpatient regions involved in irrational medical orders and factor categories

圖2 不合理用藥醫(yī)囑涉及的病區(qū)的帕累托圖aFigure 2 Pareto chart of inpatient regions involved in irrational medical ordersaa:不合理用藥醫(yī)囑涉及的病區(qū)1為神經(jīng)外科一病區(qū)，2為肝膽胰脾病區(qū)，3為神經(jīng)外科三病區(qū)，4為胸心外科病區(qū)，5為胃小腸病區(qū)，6為神經(jīng)外科二病區(qū)，7為腫瘤放療病區(qū)，8為結(jié)直腸病區(qū)，9為五官科病區(qū)，10為乳腺外科病區(qū)，11為泌尿外科病區(qū)，12為婦科病區(qū)，13為骨科病區(qū)，14為腫瘤內(nèi)科病區(qū)

分析中還發(fā)現(xiàn)，不合理用藥醫(yī)囑涉及的藥品與科室用藥特色相關(guān)，如肝膽胰脾病區(qū)使用保肝藥多烯磷脂酰膽堿注射劑常出現(xiàn)與禁用的5%葡萄糖氯化鈉注射液混合輸注現(xiàn)象，或在用藥醫(yī)囑中沒有體現(xiàn)輸液前后使用5%葡萄糖注射液沖管的措施；神經(jīng)外科病區(qū)常將氫溴酸山莨菪堿、復(fù)方樟柳堿注射液加入500 ml輸液中滴注，而這兩種藥的藥品說明書中規(guī)定用法為靜脈推注，屬于未遵照藥品說明書用法給藥，勢(shì)必影響藥動(dòng)學(xué)和療效；第二代強(qiáng)效止吐藥鹽酸帕洛諾司瓊注射液半衰期較長，止吐效果強(qiáng)，應(yīng)每3 d使用1次為宜[12]，但病區(qū)存在每日1次用于止吐的現(xiàn)象，該用藥頻次是錯(cuò)誤的。在外科病區(qū)普遍存在止痛藥氟比洛芬酯注射液用法用量錯(cuò)誤的醫(yī)囑，如錯(cuò)誤地將100 mg藥品加入100 ml生理鹽水注射液中滴注，該藥藥品說明書提及宜在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量，可以使ADRs降到最低，靜脈推注時(shí)間應(yīng)>1 min，而且《成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(shí)(2014)》給出的建議也為靜脈推注而非滴注給藥[13]。

3 討 論

3.1 根據(jù)主次因素解決存在的問題 應(yīng)用分類統(tǒng)計(jì)法和帕累托圖法分析不合理用藥醫(yī)囑能夠便捷、直觀地查找重要因素，掌握主要問題所在，有利于解決問題。如維護(hù)好用藥醫(yī)囑模版、完善臨床用藥路徑等可大幅提高醫(yī)囑的合格率，但也有一定的局限性，不能體現(xiàn)一般因素中潛在致命或可能致命風(fēng)險(xiǎn)的重要性。如藥師在審核醫(yī)囑時(shí)發(fā)現(xiàn)有左氧氟沙星氯化鈉注射液與鹽酸多索茶堿葡萄糖注射液聯(lián)用現(xiàn)象，以及碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉注射劑聯(lián)用現(xiàn)象。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，上述醫(yī)囑中兩藥聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)均為B類，即可能存在著致命的風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此，抓主要因素的同時(shí)也要有措施防范次要因素，如在信息系統(tǒng)中將上述兩種B類等級(jí)用藥風(fēng)險(xiǎn)維護(hù)成用藥禁忌，以高級(jí)別警示提醒，禁止使用。

3.2 提高審方成效的方法 法律賦予了藥學(xué)人員相應(yīng)的責(zé)任和擔(dān)當(dāng)，隨著患者對(duì)合理用藥期望值的提升，審方工作面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用合理用藥軟件機(jī)審結(jié)合人工審核辦法以提高醫(yī)囑審核的效率和準(zhǔn)確率[12,15-16]。因人的精力和專業(yè)水平有限，利用現(xiàn)有大數(shù)據(jù)資源維護(hù)和持續(xù)完善合理用藥審方軟件尤為迫切。

3.3 PIVAS審方的盲區(qū) (1)目前國內(nèi)PIVAS大多只審核靜脈用藥醫(yī)囑，無口服藥、外用藥醫(yī)囑審核，存在著一定范圍的盲區(qū)，如無法發(fā)現(xiàn)氯吡格雷片劑與質(zhì)子泵抑制藥(PPI)注射劑聯(lián)用的情況，不能及時(shí)采取措施。有文獻(xiàn)報(bào)道，腦梗死患者聯(lián)合使用氯吡格雷與PPI時(shí)，建議避免使用對(duì)CYP2C19 抑制作用強(qiáng)的PPI，如艾司奧美拉唑、蘭索拉唑和奧美拉唑，而應(yīng)選擇泮托拉唑、雷貝拉唑等對(duì)CYP2C19抑制作用較弱的藥物，同時(shí)最好能減量至最低有效劑量或錯(cuò)開時(shí)間服用[17]。(2)審方人員一般都存在壓力大、任務(wù)重，須審核眾多臨床科室的用藥醫(yī)囑和處方，而且也無法及時(shí)、全面了解臨床知識(shí)和個(gè)體化的病情，多數(shù)依賴藥品說明書、相關(guān)法規(guī)、文獻(xiàn)等進(jìn)行審核，審核的準(zhǔn)確性有待商榷。

3.4 審方人員的過度干預(yù) 過度干預(yù)對(duì)審方人員而言是個(gè)禁忌，必要時(shí)須充分了解患者情況并與醫(yī)師溝通。過度干預(yù)會(huì)干擾臨床有序的工作，同時(shí)也降低了臨床醫(yī)師對(duì)藥師的信任度。藥師臨床知識(shí)的欠缺也會(huì)導(dǎo)致其對(duì)醫(yī)囑的過度干預(yù)。審方人員應(yīng)通過多方面努力，不斷總結(jié)完善一個(gè)同質(zhì)化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的審方目錄[18]。

3.5 臨床調(diào)研 PIVAS審方藥師應(yīng)定期進(jìn)入臨床與醫(yī)護(hù)人員溝通，掌握臨床第一手材料，相互提升業(yè)務(wù)能力。在治療方面，臨床醫(yī)師選用的治療藥物基本無誤，但正確使用治療藥物的知識(shí)相對(duì)薄弱一些。審方藥師可以為醫(yī)護(hù)人員整理和提供用藥不適宜醫(yī)囑中涉及的藥物的規(guī)范化使用方法，也可以與其溝通解決藥物治療方案與藥物的規(guī)范化用法相沖突的問題。如因心、腎功能減退需要控制液體攝入量的特殊患者，靜脈滴注濃度應(yīng)≤0.25 mg/ml的依托泊苷注射劑0.12 g時(shí)，液體使用量過多，可以改用適當(dāng)型號(hào)輸液泵輸入，控制給藥速度以達(dá)到降低液體使用量的目的。

合理用藥是一個(gè)由醫(yī)師、藥師、護(hù)士、患者、藥品、政策法規(guī)等因素組成的復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要全過程控制，所有相關(guān)人員都要努力配合才能做好合理用藥工作。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，雖然國內(nèi)外推進(jìn)合理用藥已有30年的歷史，但時(shí)至今日，不合理用藥還是難以完全避免。推進(jìn)和實(shí)現(xiàn)合理用藥的核心角色是醫(yī)師，醫(yī)師處方行為是合理用藥的關(guān)鍵。藥師起到用藥把關(guān)、參謀作用，主要責(zé)任是進(jìn)行處方審核、調(diào)劑，發(fā)現(xiàn)處方中潛在的或存在的問題并進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，以保證藥物治療安全，促進(jìn)臨床合理用藥[10]。