高強度聚焦超聲作用下體模組織溫度上升研究

陳 凝， 趙 鵬， 王月兵， 曹永剛

(中國計量大學 計量測試工程學院， 浙江 杭州 310018)

1 引 言

近年來，腫瘤的發(fā)病率和死亡率日趨上升，高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound, HIFU)能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤的無創(chuàng)治療，顯著提高患者的康復效果[1]。在HIFU治療過程中，聚焦換能器利用超聲波的聚焦性和穿透性，將體外低能量的超聲波聚焦于體內(nèi)需要治療的區(qū)域，形成一個高能量的靶點，該點溫度迅速上升，使細胞膜的通透性和流動性發(fā)生改變。較高的溫度會使靶區(qū)組織發(fā)生不可逆的凝固性壞死，但不會損傷靶區(qū)外的正常組織，從而達到無創(chuàng)治療的目的[2,3]。但是，如果溫度升高不可控，也會對生物組織原本的結構和其正常功能產(chǎn)生影響甚至破壞[4]。對于HIFU治療下溫度模型的建立可以幫助人們預測臨床治療效果和指導治療劑量，避免治療時產(chǎn)生的皮膚燒傷、腫瘤細胞清除不完全、正常組織燒傷等一系列問題。

目前，國內(nèi)外眾多學者已經(jīng)在HIFU作用下溫度模型的建立及溫度上升的預測等方面做了諸多研究。為了對生物體中的熱效應進行分析，Pennes通過測量前臂組織的溫度，建立了生物傳熱模型，也即Pennes傳熱方程，此后該模型得到廣泛的應用，成為描述HIFU治療過程中組織傳熱效應的經(jīng)典模型[5]。Lee通過建立Westervelt方程及Pennes方程耦合模型對HIFU輻照聲壓3 MPa時的組織模擬體中的溫度升高進行了預測，并通過實驗進行驗證[6]。宿慧丹等通過計算齊次亥姆霍茲方程預測焦域內(nèi)的聲場分布，并引入Pennes傳熱方程，建立了HIFU治療系統(tǒng)模型，利用有限元仿真模擬了HIFU焦域聲場及溫度場分布，但缺乏實驗進行驗證[7]。劉靜等建立了基于生物傳熱的熱波模型(TWMBT)，考慮到了生物組織中熱傳遞的特異性，但其涉及較為冗雜的算法，計算量比較龐大，目前在實際超聲治療中缺乏應用[8]。

HIFU模型的建立常常需要涉及冗雜的算法，計算量大且運行時間長，對設備要求較高。關于HIFU治療過程中溫度預測的一些研究僅停留于仿真，缺少不同輻照時間、輻照聲壓下體外實驗對其模型的驗證。對此，本文建立了HIFU作用下聚焦聲場和組織溫度場有限元仿真模型，能夠得到不同輻照時間、輻照聲壓下組織焦點處溫度上升曲線，并制備聚丙烯酰胺(PAA)凝膠體模，以蛋清作為溫度敏感指示劑，進行體外輻照實驗。通過對比實驗與仿真所得焦點位置溫度上升曲線，得到輻照聲壓及輻照時間對溫度上升的影響，以此證明該仿真模型能夠較好的預測體模組織蛋白凝固前溫度上升規(guī)律。

2 高強度聚焦超聲基本原理

2.1 高強度聚焦聲場計算

HIFU治療系統(tǒng)的原理圖如圖1所示。由于球殼聚焦換能器和生物組織模型均為軸對稱，基于波動方程理論，可以通過求解二維軸對稱柱面坐標下的齊次亥姆霍茲方程得到聚焦聲場分布[9,10]：

(1)

式中：r和z分別是徑向坐標和軸向坐標；p是聲壓；ω是角頻率；ρc和cc分別為介質(zhì)中的密度和聲速，取復數(shù)值，用于表示材料的阻尼屬性。

圖1 HIFU系統(tǒng)原理圖Fig.1 Schematic diagram of HIFU system

使用式(1)的前提是假定聲波傳播呈線性，當HIFU功率小于115 W時，非線性效應對溫度影響較小，可以將其忽略，用線性模型來分析[11,12]。

2.2 生物組織中的溫度場計算

當超聲在生物組織中傳播時，聲能量會被衰減，部分能量被組織吸收，轉(zhuǎn)換為熱量。熱源Q，即單位體積單位時間內(nèi)組織所吸收的熱量，在凹球面聚焦聲場中，平面波近似下，可以表示為[13]：

(2)

式中：αa是吸收系數(shù)；α是衰減系數(shù)；I是聲強大小；p是聲壓，〈p2〉為對p2進行時間平均；ρt為組織的密度；ct為組織內(nèi)的聲速。

聚焦超聲波在生物組織中傳播時的衰減系數(shù)α由兩部分組成：一部分是組織對聲能量的吸收系數(shù)αa；另一部分是不均勻的組織結構對聲能量的散射系數(shù)。衰減系數(shù)α通常被認為是吸收系數(shù)αa與散射系數(shù)的總和，但由于組織對聲能量的散射和吸收在實際中很難區(qū)分開，通常直接將聲衰減系數(shù)等效為聲吸收系數(shù)[13,14]。

當HIFU在組織中傳播時，部分聲能量被組織所吸收轉(zhuǎn)化為熱能，從而引起組織溫度變化，可以通過Pennes生物傳熱方程表述為：

(3)

式中：t為時間；T表示組織溫度；T0為初始溫度；ρ0、Ct和k分別表示組織的密度、比熱和熱傳導系數(shù)；wb和Cb分別表示血流的灌注率和比熱容。

式(3)等式右邊第一項代表熱傳導，第二項代表血流灌注，第三項表示來自外部熱源的貢獻。為了簡化計算，不考慮血管影響，將第二項忽略。

3 有限元仿真分析

3.1 仿真模型建立

為了對仿生物組織體模中高強度聚焦超聲引起的溫度上升進行研究，基于圖1所示HIFU系統(tǒng)原理圖，建立二維軸對稱柱面坐標系有限元仿真模型。仿真所用換能器中心頻率為900 kHz，曲率半徑 150 mm，開口直徑160 mm。建立了一個直徑和高度均為5 cm的圓柱形組織模型，組織模型和換能器同軸排列，其中心放置在距超聲換能器150 mm位置處，換能器及體模組織均置于26 ℃水域環(huán)境中，水域邊界設置完美匹配層用于吸收出射波。仿真中采用的水和仿生物組織體模相關參數(shù)如表1所示[15]。在該模型中，假設溫度變化時組織屬性不發(fā)生變化。

表1 模型中使用的材料屬性Tab.1 Material properties used in the model

利用壓力聲學接口對水和組織域中的穩(wěn)態(tài)聲場進行建模，計算吸收聲能并將其用作生物傳熱接口的熱源以計算組織內(nèi)的傳熱。在所有域執(zhí)行聲場仿真，由于加熱區(qū)域比組織小很多，僅在組織域執(zhí)行傳熱模型。為提高計算速度并且需保證計算精度，網(wǎng)格剖分時對組織區(qū)域使用λ/8(λ為波長)的細化網(wǎng)格，對其它聲學域使用λ/5較粗化網(wǎng)格。

仿真過程中首先分別給定換能器表面聲壓為0.015、0.028、0.042、0.057、0.074 MPa，超聲分別作用于組織5、10、30 s后關閉，讓組織在水域逐漸降溫。模型分別求解不同超聲輻照劑量下組織溫度上升過程以及停止輻照后的降溫過程。

3.2 仿真結果與分析

3.2.1 聚焦聲場特性

仿真需根據(jù)源換能器表面聲壓計算聲場分布并得到焦點峰值壓力，進而得到焦點處不同聲壓作用下的溫度變化情況。圖2顯示仿真所用換能器表面壓力及對應焦點峰值聲壓用星號表示，實線為擬合結果。

圖2 焦點聲壓與源聲壓對應關系Fig.2 The focal pressure as function of the acoustic pressure

可以觀察到源壓力和焦點峰值聲壓之間的線性關系。仿真使用換能器表面聲壓為0.015、0.028、0.042、0.057、0.074 MPa，分別對應于焦點峰值聲壓1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa。

焦點處聲壓幅值為1.00 MPa時聚焦聲場分布如圖3所示，計算結果用聲壓級表示。

圖3 聚焦聲場的聲壓級分布Fig.3 Acoustic pressure level distribution of focused acoustic field

超聲波穿過水域進入組織區(qū)域，波束匯聚于距超聲換能器150 mm處，也即換能器的焦點位置，如圖3所示，換能器聚焦性能較好，大部分溫升現(xiàn)象發(fā)生在以焦點位置為中心長軸約11.8 mm，短軸約為2.2 mm的橢圓形聚焦區(qū)域，該區(qū)域聲能量非常集中。

3.2.2 輻照聲壓對溫度上升的影響

仿生物組織體模的中心位于聚焦換能器焦點處，輻照聲壓分別為1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa，輻照時間為10 s的條件下，體模組織焦點處溫升如圖4所示。

圖4 不同輻照聲壓溫升曲線比較Fig.4 Comparison of temperature rise curves at different irradiated acoustic pressure

輻照時間10 s的條件下，輻照聲壓分別為1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa時，仿真所得體模組織焦點處溫度分別升高2.1 ℃、8.1 ℃、16.3 ℃、31.4 ℃、50.6 ℃?？芍?，隨著輻照聲壓的增大，相同輻照時間體模組織焦點處溫度升高越高，且溫升速率越快。

3.2.3 輻照時間對溫度上升的影響

計算輻照聲壓2.83 MPa時，分別輻照5、10、30 s 體模組織焦點位置處溫度上升曲線和下降曲線，如圖5所示。

圖5 不同輻照時間溫升曲線比較Fig.5 Comparison of temperature rise curves at different irradiation time

由圖5可知，受到超聲輻照時體模組織溫度會立即升高，起初溫升速率較快，隨著輻照時間延長，由于熱傳導作用，溫升速率逐漸降低。停止輻照后通過自然傳導降溫。輻照聲壓2.83 MPa的條件下，分別作用5、10、30 s時，仿真所得焦點位置處組織溫度分別升高11.5 ℃、16.3 ℃、24.9 ℃。相同輻照聲壓下，作用不同時間，仿真所得溫度上升曲線完全重合。

4 體模組織溫升實驗研究

為了驗證仿真結果，通過使用球殼聚焦換能器對仿生物組織體模進行了體外輻照實驗。

4.1 仿生物組織體模制備

在目前的研究中，廣泛使用聚丙烯酰胺(PAA)凝膠作為生物組織仿體，根據(jù)Takegami等人提出的模擬生物組織的凝膠配方來制作體模[16,17]，表2顯示了制作凝膠所需成分及含量。在凝膠制備過程中，加入四甲基乙二胺(TEMED)之前，將其他成分攪拌均勻倒入邊長為5 cm的正方體摸具內(nèi)。加入TEMED之后凝膠溶液開始凝固并放熱，大約需1小時凝膠完全凝固，得到如圖6所示仿生物組織凝膠體模。

表2 體模成分及含量Tab.2 Composition and content of phantom

圖6 仿生物組織體模實物圖Fig.6 Physical image of biomimetic tissue phantom

含蛋清的聚丙烯酰胺(PAA)凝膠作為一種高強度聚焦超聲輻照實驗的仿生物組織模型，具有價格低廉，容易制備等優(yōu)點，有類似于軟組織的聲學特性。凝膠是透明的，蛋清在此用作溫度敏感指示劑，如果HIFU輻照導致凝膠某個部位溫度超過65 ℃，蛋清所含的蛋白質(zhì)將會發(fā)生蛋白凝固現(xiàn)象，蛋白質(zhì)發(fā)生變性，該部位會呈現(xiàn)白色不透明狀，且變化不可逆[18]。

表1中比較了水、仿生物組織體模和人體組織的聲學參數(shù)和熱學參數(shù)。其中密度是通過使用標準阿基米德浸沒技術測量體積和質(zhì)量得到。采用透射法測量體模的聲速和聲衰減[19,20]，體模聲參數(shù)測試系統(tǒng)如圖7所示，換能器1為平面活塞換能器，用于接收另一平面活塞換能器2發(fā)射的聲波，未放體模時換能器1接收到的聲壓為p1，放置體模后接收到的聲壓為p2。體模的導熱系數(shù)和比熱容通過查閱文獻得到[21]。

圖7 體模聲參數(shù)測試系統(tǒng)Fig.7 Phantom acoustic parameter test system

4.2 實驗系統(tǒng)設計

為了驗證仿真結果的正確性，搭建HIFU輻照測溫實驗系統(tǒng)，如圖8所示。

圖8 測量系統(tǒng)示意圖Fig.8 Schematic diagram of measurement system

圖9為HIFU輻照仿生物組織體模實物圖。測量系統(tǒng)主要包括信號源、AR功率放大器、高精度三維掃描機構、熱電偶、探針水聽器(前端面為剛性圓形敏感元件，直徑為 1.5 mm)、數(shù)字示波器、程控計算機、溫度記錄儀、消聲水池以及HIFU換能器等。將HIFU換能器和一個尺寸為50 mm×50 mm×50 mm的立方體仿生物組織模型浸入26 ℃的脫氣水中?？紤]到換能器重量不宜移動，使其固定，體模灌入于亞克力盒子中固定在行走機構上，為了防止溫度測量受到入射聲波的影響，熱電偶垂直于聲軸插入體模組織中[22]。HIFU源采用凹球面聚焦換能器，焦距150 mm，中心頻率900 kHz。信號發(fā)生器發(fā)出的信號經(jīng)過功率放大器后作為發(fā)射換能器的激勵信號[23]，探針水聽器可用于信號接收，通過使水聽器在聲軸及焦平面徑向相互垂直的兩個軸方向來回移動反復找聲壓最大值來尋找換能器聲學焦點，利用水聽器法對聚焦超聲換能器聲場進行掃描確定焦點位置[24]，然后移動行走機構使熱電偶前端面位于焦點。熱電偶連接溫度記錄儀測量HIFU輻照過程中超聲聚焦焦點處溫度，并通過計算機記錄。

圖9 測量系統(tǒng)實物圖Fig.9 Physical picture of measurement system

4.3 實驗結果與分析

4.3.1 輻照聲壓對溫度上升的影響

體模中心位于HIFU換能器焦點位置處，輻照聲壓分別為1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa，作用時間為10 s的條件下，測量體模組織焦點位置處溫度變化曲線如圖10所示。

輻照時間10 s的條件下，輻照聲壓分別為1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa時，仿生物組織體模輻照實驗所得焦點處溫度分別升高2.0 ℃、8.4 ℃、17.1 ℃、31.4 ℃、48.3 ℃。隨著輻照聲壓的增大，相同輻照時間焦點處溫度升高越高，且溫升速率越快。

4.3.2 輻照時間對溫度上升的影響

仿生物組織體模輻照聲壓2.83 MPa，分別輻照5、10、30 s的條件下，焦點位置處溫度上升曲線和下降曲線測量結果如圖11所示。

圖10 不同輻照聲壓溫升曲線比較Fig.10 Comparison of temperature rise curves at different irradiated acoustic pressure

組織受到超聲輻照時溫度會立即升高，起初溫升速率較快，隨著輻照時間延長，溫升速率逐漸降低，停止輻照后溫度立即下降。輻照聲壓2.83 MPa的條件下，分別作用5、10、30 s時，測量所得組織溫度分別升高12.2 ℃、17.1 ℃、22.3 ℃。相同輻照聲壓下，作用不同時間，溫度上升曲線基本重合。故而在以后的分析預測中，可以將作用時間適當延長，即可得到小于該輻照時間任何作用時長的溫度上升曲線。

圖11 不同輻照時間溫升曲線比較Fig.11 Comparison of temperature rise curves at different irradiation time

4.3.3 實驗與仿真對比

通過HIFU仿真模型與體外輻照實驗所得輻照時間30 s時體模組織焦點處溫升曲線對比如圖12所示。

圖12 不同輻照聲壓下焦點處溫度上升曲線仿真與實驗對比Fig.12 Simulation and experiment comparison of temperature rise curve at focal point under different radiation sound pressure

由圖12可以觀察到，無論實測還是仿真，溫度隨著輻照時間的延長而升高，停止輻照后立即降低。輻照初期實驗所得溫度上升速率略高于仿真，隨著作用時間的延長溫升速度減緩與仿真曲線交叉并略低于仿真溫升值。輻照聲壓分別為1.00、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa時輻照前期仿真與實驗結果均較為吻合，但在溫度升高40 ℃左右(初始溫度26 ℃)，由于蛋白凝固現(xiàn)象，實驗溫升曲線波動較大，仿真未能考慮蛋白凝固后組織性質(zhì)的變化，無法準確預測。

輻照聲壓為1、1.99、2.83、3.93、4.99 MPa，在分別輻照5、10、30 s時焦點處的溫升值如表3所示。由于輻照聲壓4.99 MPa作用30 s時產(chǎn)生了明顯的蛋白凝固現(xiàn)象，仿真無法進行預測，其余輻照劑量下仿真與實驗所得溫度誤差均不超過3 ℃。實驗與仿真之間的主要誤差來源分析如下：

(1) 由于嵌入體模組織中熱電偶表面的粘性邊界層中的熱量增加引起的“熱電偶偽影”效應；

(2) 熱電偶測量點相對于換能器焦點的位置難以在體模組織中準確識別，可能與焦點的空間位置有細微偏差；

(3) 表1中所列組織材料的特性參數(shù)會隨溫度的變化而變化[25]，仿真中將其設定為常量；

(4) 表1中所列體模組織的熱學參數(shù)為理論值，未進行準確測量，實際制備體模的參數(shù)可能與理論值有所偏差。

表3 不同輻照劑量下仿真與實驗溫度升高值Tab.3 Simulation and experimental temperature rise values at different radiation doses ℃

5 結 論

本文通過利用有限元仿真軟件建立了HIFU聲場及溫度場耦合模型，對HIFU治療時焦點處溫度上升進行預測。并制備聚丙烯酰胺凝膠體模，以蛋清作為溫度敏感指示劑，進行體外輻照實驗，通過對比實驗與仿真所得體模組織焦點處溫度上升曲線，得出以下結論：

(1) 在不受蛋白凝固現(xiàn)象的影響下，仿真與實驗所得溫升曲線較為吻合，在溫度升高40 ℃左右，由于蛋白凝固現(xiàn)象的產(chǎn)生，實驗所得溫升曲線波動較大，仿真未能考慮蛋白凝固后體模組織性質(zhì)的變化，無法對溫度進行預測；

(2) 隨著輻照聲壓的增大，相同輻照時間焦點處溫度升高越高，且溫升速率越快；

(3) 組織受到超聲輻照時溫度會立即升高，起初溫升速率較快，隨著輻照時間延長，溫升速率逐漸降低，停止輻照后溫度立即下降。

在建立HIFU仿真模型時，為了簡化計算，假定聲波傳輸為線性，忽略了非線性產(chǎn)生的影響，應進一步對非線性聲場模型進行仿真和分析。在仿生物體模組織實驗中，溫度變化導致組織材料參數(shù)的變化影響較小，但在體內(nèi)中通常會有較大影響，因此，還需進一步修改模型，使材料參數(shù)隨溫度相關變化，使其更接近實際應用。