一氧化氮吸入聯(lián)合高頻通氣對呼吸窘迫綜合征患兒血?dú)鉅顟B(tài)及并發(fā)癥的影響

季靜，黃雅玲，高健，馬紅梅，白梅

（遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院 兒科，遼寧 阜新123000）

呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome,RDS）是新生兒臨床治療中較為常見的嚴(yán)重疾病。其由于肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant, PS）缺乏所致，為出生后不久出現(xiàn)呼吸窘迫并進(jìn)行性加重的臨床綜合征。由于其病理上有肺透明膜的改變，故又稱為透明膜?。╤yaline membrane disease,HMD）。多見于早產(chǎn)兒，胎齡越小，發(fā)病率越高。目前，臨床上主要選用持續(xù)性呼吸道正壓通氣、肺表面活性物質(zhì)、氣管插管等給予RDS 患兒治療，但總體療效及安全性均有待進(jìn)一步提高[1]。高頻震蕩通氣（high frequency oscillatory ventilation, HFOV）應(yīng)用過程中能夠在很小潮氣量情況下實(shí)現(xiàn)氧合提高，使肺損傷減輕[2]。吸入一氧化氮（NO）可促進(jìn)肺血流有效增加，使氧合獲得改善，且可促進(jìn)肺動(dòng)脈壓力降低，避免肺動(dòng)脈高壓發(fā)生[3]。本研究主要探討HFOV、NO 吸入聯(lián)合用于重度RDS 患兒的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月—2019年2月于遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院收治的62 例重度RDS 患兒，根據(jù)治療方式進(jìn)行分組。接受常頻通氣聯(lián)合NO 吸入治療的30 例患兒作為對照組，其中，男性19 例，女性11 例；出生7～15 h，平均（12.61±3.31）h；出生體重1 267.42～3 652.29 g，平均（2 626.84±593.52）g。接受HFOV 聯(lián)合NO 吸入治療的32 例患兒作為研究組，其中，男性20例，女性12例；出生7～16 h，平均（12.58±2.52）h；出生體重1268.38～3 654.41 g，平均（2 629.14±552.11）g。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用新生兒學(xué)》[4]中重度RDS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合臨床癥狀和動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果明確患兒存在呼吸衰竭，經(jīng)支氣管舒張劑等藥物治療后效果不理想；②胎齡28～36周早產(chǎn)兒及胎齡≥37周的有高危因素的足月兒；③經(jīng)一般吸氧治療無效，需行輔助通氣救治；④呼吸窘迫癥狀表現(xiàn)為進(jìn)行性加重；⑤診治資料保存完整；⑥家屬自愿同意患兒參與研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在先天畸形、氣胸引起呼吸衰竭；②存在出血傾向或出血性疾病、復(fù)雜性先天性心臟病及嚴(yán)重循環(huán)衰竭、貧血等；③有常頻通氣、HFOV、NO 吸入治療禁忌證。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患兒均給予水電解質(zhì)及酸堿平衡維持、營養(yǎng)支持、血管活性藥物、感染預(yù)防、臟器功能保護(hù)等。

1.2.1 NO 吸入治療使用NO 質(zhì)量流量控制儀（上海諾芬生物技術(shù)有限公司）行流量調(diào)節(jié)，范圍為0～200 ml/min。使用NoxBox plusiNO 治療監(jiān)護(hù)儀（英國貝風(fēng)德科技有限公司）行NO濃度監(jiān)測，范圍為0～200 ppm。呼吸機(jī)NO 接入，初始劑量為20 ppm，患兒無反應(yīng)則調(diào)節(jié)至40 ppm。吸入NO ＞5 ppm時(shí)，以5的倍數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)。經(jīng)治療后如患兒動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）＞85%，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）＞50mmHg，先將呼吸機(jī)、吸入氣氧濃度（FiO2）參數(shù)下調(diào)至安全范圍，患兒能夠維持正常血氧飽和度（SpO2），呼吸機(jī)參數(shù)保持不變?；純籂顟B(tài)恢復(fù)穩(wěn)定后再嘗試將NO吸入濃度降低到5 ppm。若患兒SpO2未降低再進(jìn)行相應(yīng)調(diào)節(jié)。減少NO 時(shí)，如患兒病情惡化須將吸入濃度增加至20 ppm，至少吸入1 h。如效果理想則待患兒病情穩(wěn)定后再行減量。如治療無效則再將NO 濃度調(diào)至10 ppm，吸入3 天后再上調(diào)濃度?；純何隢O 前、吸入后每隔2 天行1 次凝血功能、血常規(guī)監(jiān)測。之后以患兒病情需要進(jìn)行復(fù)查。如患兒病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)出血傾向，可每隔3 天進(jìn)行1 次復(fù)查。

1.2.2 常頻通氣治療FiO2初始量設(shè)置為30%～100%，以患兒缺氧狀況及SpO2為根據(jù)進(jìn)行合理調(diào)整。氣道峰壓初始量設(shè)置為15～25 cmH2O，根據(jù)患兒呼吸道狀況進(jìn)行合理調(diào)節(jié)。呼氣末正壓通氣初始量設(shè)置為3～7 cmH2O，調(diào)節(jié)1～2 cmH2O/次。呼吸頻率初始設(shè)置為30～40 次/min。平均氣道壓力（MAP）初始量設(shè)置為5～12 cmH2O，根據(jù)患兒呼吸道狀況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)?；純荷w征保持穩(wěn)定狀態(tài)，SpO2＞95%；血?dú)夥治鼋Y(jié)果較好，X射線片檢查顯示肺通氣良好；呼吸機(jī)相關(guān)參數(shù)下調(diào)至撤機(jī)參數(shù)；MAP ≤8 cmH2O，F(xiàn)iO2＜40%，患兒呼吸穩(wěn)定，自主呼吸活躍，短時(shí)間內(nèi)行吸痰后SpO2未見明顯下降，可行常頻通氣撤機(jī)。

1.2.3 HFOV 治療基礎(chǔ)流速設(shè)置為25～40 LPM，MAP 初始值設(shè)置為11～35 cmH2O，以患兒狀況和血?dú)夥治鼋Y(jié)果為根據(jù)，上下調(diào)節(jié)1～2 cmH2O/次。謹(jǐn)慎增加MAP，防止患兒出現(xiàn)肺過度通氣。病情穩(wěn)定后立即將MAP 值降低。振蕩壓力幅度初始值設(shè)置為26～75 cmH2O，上下調(diào)節(jié)幅度為3～5 cmH2O/次。振蕩頻率初始值設(shè)置為10～15 Hz/min。吸呼比初始值設(shè)置為33%。FiO2初始值設(shè)置為85%（53%～100%），調(diào)節(jié)時(shí)需使SaO2維持在≥90%。從常頻通氣或常頻通氣+NO 吸入改為HFOV 時(shí)，常頻通氣時(shí)FiO2維持不變，以患兒血?dú)夥治鼋Y(jié)果為根據(jù)進(jìn)行合理增減。偏置氣流初始值設(shè)置為10～20 L/min，上下調(diào)節(jié)幅度為5 L/（min·次），15 min 是最小調(diào)節(jié)周期。血?dú)庵笜?biāo)須維持在適當(dāng)范圍內(nèi)，X射線胸片檢查顯示膈面位置在第8～9 后肋骨。MAP＜12 cmH2O，F(xiàn)iO2＜0.4；動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）為35～50 mmHg，pH 為7.25～7.45，PaO2為50～80 mmHg；吸痰操作后患兒SaO2未發(fā)生明顯變化，可判定為HFOV 治療成功[5]。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評估患兒紫紺、煩躁等癥狀均消失，體溫恢復(fù)正常，呼吸恢復(fù)平穩(wěn)，反應(yīng)良好，面色紅潤，肺功能指標(biāo)水平恢復(fù)正常，PaCO2為35～45 mmHg，PaO2為70～90 mmHg，SpO2為90%～95%，判定為顯效；患者臨床癥狀及各項(xiàng)體征指標(biāo)均恢復(fù)正常，呼吸急促、暫停偶爾發(fā)生，反應(yīng)一般，面色紅潤，肺功能指標(biāo)水平及有明顯改善，判定為好轉(zhuǎn)；患兒臨床癥狀、體征及血?dú)夥治鲋笜?biāo)較治療前均無明顯好轉(zhuǎn)，或進(jìn)一步加重，判定為無改善[6]。（顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%=總有效率。同時(shí)觀察呼吸機(jī)治療及患兒住院時(shí)間。

1.3.2 血?dú)鉅顟B(tài)及氧合功能評估動(dòng)態(tài)觀察患兒治療期間血?dú)鉅顩r，分別在治療前（0 h）及治療后4 h、12 h及24 h行血?dú)夥治鰴z測，指標(biāo)包括血pH、PaCO2、SaO2及PaO2，并計(jì)算PaO2/FiO2、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差。同時(shí)檢測患兒治療前（0 h）及治療后4 h、12 h、24 h 氧合指數(shù)（OI）評估患者氧合功能，F(xiàn)iO2×PaO2=OI。

1.3.3 安全性評估觀察患兒肺氣漏、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）、新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）、右腦室內(nèi)出血、慢性肺疾病、肺出血等并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組呼吸機(jī)治療時(shí)間、住院時(shí)間及總療效比較

兩組治療期間均無患兒死亡，救治成功率均為100%。兩組呼吸機(jī)治療時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組較對照組長；兩組住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.002，P=0.962）（見表2）。

表1 兩組呼吸機(jī)治療時(shí)間、住院時(shí)間比較

表2 兩組總有效率比較

2.2 兩組治療前后各血?dú)夥治鲰?xiàng)指標(biāo)比較

兩組治療前后各血?dú)夥治鲰?xiàng)指標(biāo)比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)pH、PaCO2、SaO2、PaO2、OI及肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差有差異（F=6.957、8.054、6.945、8.463、9.052 和4.952，均P=0.000）；②兩組pH、PaCO2、SaO2、PaO2、OI及肺泡-動(dòng)脈血氧分壓有差異（F=3.853、6.457、4.995、6.368、7.845和3.051，均P=0.000），研究組治療后的pH、SaO2、PaO2、OI較對照組高，PaCO2、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差較對照組低；③兩組pH、PaCO2、SaO2、PaO2、OI及肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差變化趨勢有差異（F=7.746、12.635、8.563、10.063、12.731 和9.563，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組治療前后各血?dú)夥治鲰?xiàng)指標(biāo)比較 （x±s）

2.3 兩組治療前后OI比較

兩組治療前后OI 比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)OI 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=12.845，P=0.000）；②兩組OI 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.845，P=0.000），研究組治療后較對照組低；③兩組OI 變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=16.545，P=0.000）。見表4。

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表4 兩組治療前后OI比較 （x±s）

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

RDS 患兒常在出生后不久出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，一般于出生后6 h 內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫。26～30 孕周極不成熟早產(chǎn)兒，在產(chǎn)房即可出現(xiàn)癥狀；而一些較成熟的早產(chǎn)兒（＞34 周），可在出生3～4 h 后、甚至更晚才出現(xiàn)典型的RDS 的表現(xiàn)，這可能是因?yàn)樵缙谟猩倭勘砻婊钚晕镔|(zhì)儲存，但在消耗完后產(chǎn)生不足所致。RDS 通常于出生后24～48 h 病情最重，病死率較高，能存活＞3 天者肺成熟度增加，病情逐漸恢復(fù)，表現(xiàn)為尿量增加、呼吸困難的緩解和血氧分壓的改善等。RDS 的發(fā)病隨早產(chǎn)兒胎齡的降低而增加。在28～32 周早產(chǎn)兒，發(fā)病率為30%～60%，32～36 周為15%～30%，＞37 周者為5%，較少發(fā)生在足月兒。發(fā)病高危因素包括：圍生期窒息、低體溫、前置胎盤、胎盤早剝、母親低血壓等。此外，有臨床數(shù)據(jù)顯示，剖宮產(chǎn)兒，尤其是宮縮尚未開始的選擇性剖宮產(chǎn)、雙胎的第二嬰和男嬰，隨著剖宮產(chǎn)率的升高，足月兒RDS 的發(fā)生率也有明顯提高，該類患兒臨床癥狀與早產(chǎn)兒相似，起病稍遲，但病情更為嚴(yán)重，且進(jìn)展速度更快，易并發(fā)PPHN[7]。因此加強(qiáng)對RDS 足月兒有效救治方法進(jìn)行深入研究具有重要臨床意義。糖尿病母親所生嬰兒比相應(yīng)胎齡的非糖尿病母親所生嬰兒者RDS 的發(fā)生率增加5～6 倍，這是由于血中高濃度胰島素能拮抗腎上腺皮質(zhì)激素對肺表面活性物質(zhì)合成的促進(jìn)作用。目前，肺表面活性物質(zhì)、機(jī)械通氣是RDS 患兒的主要救治主要方式。近年來，吸入NO 在肺動(dòng)脈高壓癥、難治性低氧血癥等疾病治療中均表現(xiàn)出良好應(yīng)用效果，但目前吸入NO 與機(jī)械通氣聯(lián)合使用的研究還相對較少。本研究主要探討常頻通氣聯(lián)合NO 吸入、HFOV 聯(lián)合NO 吸入應(yīng)用于RDS 患兒的效果及安全性，旨在進(jìn)一步明確RDS 患兒的有效、安全治療方案。

NO 吸入可作為目前唯一的高度選擇性的肺血管擴(kuò)張劑，其應(yīng)用于RDS 患兒治療的作用機(jī)制主要表現(xiàn)如下：NO 表現(xiàn)出良好生理活性，吸入后能夠促進(jìn)支氣管平滑肌、肺血管平滑肌發(fā)生有效舒張，進(jìn)而使氣道壓力、肺動(dòng)脈壓力明顯降低。RDS可導(dǎo)致肺毛細(xì)血管彌漫性損傷，通透性增強(qiáng)，引起肺水腫、肺泡萎陷、透明膜形成及肺不張，且內(nèi)源性NO 合成及釋放均會明顯減少，導(dǎo)致肺血管萎縮，引起肺動(dòng)脈高壓，使通氣血流出現(xiàn)比例失調(diào)，最終形成嚴(yán)重低氧血癥[8]。NO 吸入能夠?qū)ⅧB苷酸環(huán)化酶激活，使環(huán)鳥苷酸增加，后者可能通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣激活的機(jī)制，促使支氣管平滑肌及肺動(dòng)脈血管平滑肌有效舒張，進(jìn)而使通氣血流比例失調(diào)獲得有效糾正[9]。因此，吸入NO 可使RDS 患兒低氧血癥有效緩解，降低呼吸機(jī)使用條件，同時(shí)可明顯減輕肺損傷，對患兒總體療效的提高具有重要意義。

機(jī)械通氣應(yīng)用于RDS 患兒治療的主要目的在于：改善患兒呼吸衰竭癥狀，減少并發(fā)癥，促進(jìn)其生活質(zhì)量有效改善；改善氣血狀態(tài)，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)維持良好穩(wěn)定性，避免或減輕肺損傷。彭好等[10]指出，在新生兒呼吸系統(tǒng)疾病救治過程中，以患兒病情變化情況作為根據(jù)選擇合理該病機(jī)械通氣方式，對救治效果提高極為重要。常頻通氣與NO 吸入聯(lián)合是發(fā)展于20 世紀(jì)末的新型醫(yī)學(xué)技術(shù)，并逐漸成為應(yīng)用于新生兒科呼吸治療的常用技術(shù)。CHENG 等[11]指出，患兒存在持續(xù)性呼吸窘迫，同時(shí)伴有呼吸衰竭情況下，其肺內(nèi)通氣換氣會明顯受阻，行常規(guī)機(jī)械通氣及肺血管擴(kuò)張藥物治療往往無法獲得理想效果，NO 吸入對肺部血管周圍平滑肌造成刺激，促進(jìn)血管擴(kuò)張，使患兒低氧癥狀有效改善。同時(shí)，NO 有效抑制血小板凝集，增加肺部血流再灌注，有助于RDS 患兒肺損傷減輕[12]。但有文獻(xiàn)指出，常頻通氣治療和低通氣、低壓力治療無法促進(jìn)肺氧合功能獲得有效改善，而高通氣、高壓力治療又易引發(fā)高氧、肺組織氣壓傷等并發(fā)癥，且容易出現(xiàn)人機(jī)對抗問題[13]。因此需要尋找一種更為有效、安全的通氣方式。

HFOV 屬于目前臨床呼吸治療中逐漸廣泛應(yīng)用的新型通氣方式，通常在常頻通氣治療失敗時(shí)應(yīng)用。該方式能以極小的潮氣量，極高的頻率促進(jìn)氧合改善，快速提高通氣效率。HFOV 不會導(dǎo)致氣壓增加，不會造成肺損傷，避免肺泡萎縮發(fā)生，且可促進(jìn)血氧結(jié)合度明顯提高。治療過程中，呼吸機(jī)內(nèi)的氣流保持較高頻率通過胸壁震動(dòng)時(shí)能夠引起壓力改變，在較低通氣壓力以及潮氣量狀態(tài)下實(shí)現(xiàn)氣體的有效交換，促進(jìn)肺內(nèi)氣體分布獲得明顯改善。治療期間，自主呼吸、呼吸機(jī)對抗問題不會出現(xiàn)，同時(shí)不會對肺泡表面活性物質(zhì)造成損傷，降低肺部損害等并發(fā)癥發(fā)生率[14]。JEAN等[15]報(bào)道，HFOV 應(yīng)用于重度RDS、氣漏綜合征、難治性呼吸衰竭、持續(xù)肺動(dòng)脈高壓治療均表現(xiàn)出良好療效及較高的安全性。與常頻通氣比較，HFOV 潮氣量顯著更低，呼吸頻率更高，進(jìn)而能夠保證每分通氣量的有效性，且能夠使用更高的MAP，提高氧合改善效果；主動(dòng)呼吸以及高頻率胸廓震動(dòng)有助于肺泡NO2快速降低。與常頻通氣比較，HFOV 治療時(shí)氣管遠(yuǎn)端壓力更低，且氣道壓能夠保持相對恒定，無剪切力產(chǎn)生，肺泡能夠在持續(xù)擴(kuò)張下保持良好通氣和換氣，因此能夠使患兒肺臟獲得有效保護(hù)，降低氣壓傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。HFOV 與NO 吸入聯(lián)合使用，吸入NO 后肺動(dòng)脈壓力可快速降低，有效增加肺血流，肺內(nèi)血管分流明顯減少，通氣/血流的比值提高，使氧合有效改善。本研究中，兩組分別接受常頻通氣聯(lián)合NO 吸入治療、HFOV 聯(lián)合NO 吸入治療后，兩組治療總有效率分別為96.67%和96.88%，兩組有效率均較高，且組間比較無差異；同時(shí)，兩組救治期間肺氣漏、感染、肺出血、腦室內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生率均較低，組間比較無差異，兩組術(shù)后住院時(shí)間比較無差異。該結(jié)果表明，常頻通氣、HFOV 聯(lián)合NO 吸入方式用于RDS 患兒治療均表現(xiàn)出良好的有效性及安全性，有助于提高患兒康復(fù)效果。同時(shí)，兩組經(jīng)治療4 h、12 h 及24 h 后PaCO2、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差及pH、PaO2、OI、SaO2等血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平較治療前均有改善，且研究組優(yōu)于對照組。該結(jié)果表明HFOV 聯(lián)合NO 吸入治療RDS，可使患兒氧合功能顯著改善，獲得更理想血?dú)鉅顟B(tài)改善效果。ALAIN 等[17]研究顯示，RDS 患兒接受HFOV聯(lián)合NO 吸入治療后1 h，其血?dú)庵笜?biāo)開始改善，呻吟、呼吸困難、發(fā)紺等癥狀明顯緩解，NO 吸入24 h內(nèi)，患兒各項(xiàng)癥狀及體征改善效果均有明顯提高，但隨著時(shí)間的延長，改善效果逐漸削弱。關(guān)于NO吸入劑量、時(shí)間與療效及相關(guān)安全問題還有待進(jìn)一步加強(qiáng)研究。

綜上所述，HFOV 聯(lián)合NO 吸入治療RDS 新生兒，可有效改善氧合功能，減輕患兒臨床癥狀，改善血?dú)鉅顟B(tài)，且并發(fā)癥較少，有助于改善患兒療效及預(yù)后。但治療期間須嚴(yán)格把握NO 吸入劑量及時(shí)間，根據(jù)患兒病情實(shí)際變化情況，及時(shí)選擇最佳的通氣方式進(jìn)行治療，最大限度提高療效及安全性。