與孟魯司特鈉相關(guān)兒童遺尿1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊明明，梁 潔，周 瑜，曹 霞，盧慧娜，陳啟雄

(重慶市中醫(yī)院兒科，重慶 400021)

兒童哮喘是常見(jiàn)的呼吸道慢性疾病，在我國(guó)發(fā)病率高，且有增長(zhǎng)趨勢(shì)。孟魯司特鈉作為兒童輕度哮喘長(zhǎng)期控制用藥或中重度哮喘輔助用藥已有20余年[1]。既往研究表明，長(zhǎng)期使用孟魯司特鈉安全性與安慰劑相當(dāng)，且部分家長(zhǎng)害怕吸入糖皮質(zhì)激素引起不良反應(yīng)，因此，孟魯司特鈉作為部分輕中度兒童哮喘長(zhǎng)期維持治療的首選方案[2]。但是，近年來(lái)關(guān)于孟魯司特鈉在兒童中使用時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多，特別是2020年3月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)孟魯司特鈉可能引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)如抑郁、自殺傾向、睡眠障礙等提出了黑框警告，引起了全球高度關(guān)注[3-5]。本課題組最近發(fā)現(xiàn)1例患有哮喘的患兒在使用孟魯司特鈉過(guò)程中出現(xiàn)遺尿，其原因與孟魯司特鈉的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)密切相關(guān)，通過(guò)分享該病例的診療經(jīng)過(guò)，為臨床哮喘患兒使用孟魯司特鈉過(guò)程中監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)提供思路。

1 臨床資料

1.1一般資料 患兒，女，5歲6個(gè)月，體重18 kg，因“反復(fù)咳嗽6個(gè)月”于2019年6月24日到本院哮喘門診就診。6個(gè)月前，患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，3～5聲/次，夜間及劇烈運(yùn)動(dòng)后咳嗽加重，無(wú)打噴嚏、鼻塞等癥狀，抗生素治療無(wú)效，予霧化治療后好轉(zhuǎn)，但停藥后反復(fù)。病程中，否認(rèn)低熱、盜汗、體重下降，否認(rèn)異物吸入史及刺激性嗆咳史。既往史：嬰兒時(shí)有濕疹病史，否認(rèn)鼻炎、蕁麻疹病史。家族史：父親有哮喘病史。查體：心率26次/分，脈搏102次/分，神志清楚，反應(yīng)可，咽部無(wú)充血，雙側(cè)扁桃體1度腫大，咽喉壁未見(jiàn)濾泡及鵝卵石改變，雙肺呼吸音對(duì)稱，未聞及干濕性啰音，心音有力，節(jié)律整齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。

1.2實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)結(jié)果 實(shí)驗(yàn)室檢查：肺功能提示通氣功能未見(jiàn)明顯異常，給予乙酰膽堿激發(fā)后第1秒用力呼氣容積下降大于20%，給予沙丁胺醇霧化后恢復(fù)正常，提示支氣管激發(fā)試驗(yàn)中度陽(yáng)性。過(guò)敏源檢查：塵螨(+++)。呼出氣一氧化氮：75 ppb。血常規(guī)及胸部X線片未見(jiàn)異常。

1.3診療方案 依照2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的兒童咳嗽變異性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，該患兒明確診斷為：咳嗽變異性哮喘。建議給予丙酸氟替卡松吸入治療，因患兒父母擔(dān)心吸入糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生不良反應(yīng)，醫(yī)生尊重患兒家屬意愿，按照指南推薦治療方案，給予患兒孟魯司特鈉(默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130053)每晚口服1片(4 mg)。該研究經(jīng)患兒父母知情同意并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4結(jié)果及隨訪 在服藥36 h后，幼兒園教師發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)白天尿失禁,伴夜間遺尿，平均1～2次/天。持續(xù)1周后，家屬帶患兒來(lái)本院遺尿門診就診。課題組詳細(xì)詢問(wèn)病史，患兒3歲后未出現(xiàn)白天尿失禁，4歲后未出現(xiàn)夜間遺尿。患兒接受了全面體格檢查，無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。血常規(guī)、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、腎功能檢查排除尿路感染可能；泌尿道B超、腰骶部磁共振檢查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，排除泌尿道結(jié)構(gòu)異常。故課題組考慮患兒遺尿可能與孟魯司特鈉神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相關(guān)，立即停用該藥物。在停藥48 h后，患兒遺尿癥狀消失。遺尿門診定期隨訪1年：患兒未再出現(xiàn)遺尿及尿失禁癥狀。

2 討 論

孟魯司特鈉作為兒童哮喘及過(guò)敏性疾病的治療手段已有20余年[1]。其可通過(guò)減輕氣道嗜酸性細(xì)胞相關(guān)性炎癥、減少炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放、降低呼出氣中的一氧化氮而達(dá)到控制氣道炎癥、抑制氣道重塑的作用。既往研究表明了其有效性與安全性[2]。但是，近年來(lái)有關(guān)孟魯司特鈉在兒童中使用時(shí)導(dǎo)致的不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多。其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括攻擊行為、多動(dòng)、睡眠障礙、頭痛、驚厥、抑郁甚至自殺等[4、7]。然而由于神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)而導(dǎo)致的兒童遺尿報(bào)道較少，需引起臨床醫(yī)務(wù)人員更多關(guān)注。

兒童遺尿是一種特殊類型的尿失禁[8]。流行病學(xué)資料表明，約有16% 的5歲以下兒童、10% 的5～7歲兒童患有不同程度遺尿癥[9]。遺尿癥不僅會(huì)影響患兒學(xué)習(xí)與生活，甚至?xí)绊懫渖硇慕】?，?dǎo)致自卑或人格障礙[10]。導(dǎo)致兒童遺尿的因素多樣，精神神經(jīng)因素是其較常見(jiàn)的原因之一[11]。本例患兒自3歲后白天未出現(xiàn)尿失禁，4歲后無(wú)夜間遺尿。該患兒在首次口服孟魯司特鈉后出現(xiàn)尿失禁及夜間遺尿，停藥后癥狀消失。其體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查排除了其他可能引起遺尿的病理因素，且患兒服藥期間未服用其他藥物，故本例患兒遺尿與孟魯司特鈉不良反應(yīng)有明確相關(guān)性。

遺尿發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，當(dāng)前認(rèn)為中樞睡眠覺(jué)醒功能和膀胱關(guān)聯(lián)障礙是遺尿的基本病因，夜間抗利尿激素分泌不足導(dǎo)致的尿量增多是促發(fā)遺尿的重要因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，遺尿患兒的激醒反應(yīng)閾明顯高于健康兒童，說(shuō)明睡眠覺(jué)醒障礙是導(dǎo)致遺尿的重要原因[12-14]。本病例發(fā)現(xiàn)，兒童遺尿可能與孟魯司特鈉引起的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有關(guān)，具體原因：(1)研究表明大腦中存在半胱氨酰白三烯1型(CysLT1)，而孟魯司特鈉阻斷CysLT1受體引起嗜睡、覺(jué)醒障礙等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，導(dǎo)致患兒夜間覺(jué)醒功能異常而引起遺尿[15]。(2)孟魯司特鈉與白三烯受體結(jié)合使血液中游離白三烯濃度增加，血液中白三烯在腎臟中引起血管炎癥、內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)漏出增加，尿液增加而引起遺尿。由于缺乏進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，孟魯司特鈉如何通過(guò)對(duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)而導(dǎo)致遺尿的具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入探討。

遺尿會(huì)在一定程度上影響患兒自尊，部分患兒甚至可能出現(xiàn)心理障礙?；純焊改富虮O(jiān)護(hù)人對(duì)孟魯司特引起的遺尿并發(fā)癥的處理至關(guān)重要。為了保護(hù)兒童自尊及心理健康，兒科醫(yī)生應(yīng)該熟知孟魯司特鈉可引起遺尿的不良反應(yīng)并告知患兒家屬。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，立刻停藥并對(duì)患兒進(jìn)行詳細(xì)檢查，并對(duì)后續(xù)情況進(jìn)行規(guī)律隨訪。