精神壓力與牙周病生物相關(guān)性的研究進(jìn)展

盧妍惠,甘佳文,林伊凡,林志明,陳柵汕 綜述，翁志強(qiáng) 審校

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院/廣州口腔病研究所/口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510140；2.廣州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 廣州 510140；3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東 廣州 510260)

牙周病是指發(fā)生在牙齒支持組織、引起牙周炎癥和牙槽骨破壞的慢性感染性疾病，以牙槽骨破壞和牙根面結(jié)締組織的附著喪失為特點(diǎn)，其中菌斑微生物是牙周病的始動因子。盡管微生物菌斑是引發(fā)疾病過程的關(guān)鍵，但很明顯，僅有菌斑不足以導(dǎo)致組織破壞。牙周病的發(fā)生、發(fā)展還與糖尿病、吸煙、年齡、遺傳等危險(xiǎn)因素有關(guān)，另外，精神因素如壓力、焦慮、抑郁癥等會影響免疫應(yīng)答，使機(jī)體抵抗力下降，增加牙周病的易感性[1-6]。隨著社會發(fā)展，人們所承受的壓力越來越大，精神壓力在牙周病發(fā)病中的生物作用機(jī)制日益得到重視。近十年來有關(guān)牙周病發(fā)病機(jī)制的研究主要側(cè)重于從分子生物學(xué)水平、相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)及人體研究等方面闡述精神壓力對牙周病的影響，精神壓力主要通過神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用，促使牙周組織微環(huán)境發(fā)生變化，從而影響牙周病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。隨著應(yīng)激動物模型的建立、細(xì)胞和分子免疫學(xué)檢測技術(shù)的發(fā)展，精神壓力與牙周病相關(guān)性的生物機(jī)制研究不斷深入。許多研究將應(yīng)激相關(guān)疾病作為牙周病的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)[7]，在急性壞死性潰瘍性牙齦炎的發(fā)展過程中，精神壓力的相關(guān)性首先得到了證實(shí)，現(xiàn)在精神壓力與牙周病之間的關(guān)系也得到更多的數(shù)據(jù)支持。本文從精神壓力與牙周病、生物標(biāo)志物等方面進(jìn)行系統(tǒng)綜述，評估精神壓力因素對牙周病進(jìn)展的影響。

1 精神壓力與牙周病

精神壓力是指機(jī)體不良情緒或?qū)Σ挥淇旖?jīng)歷的反應(yīng)，這是一種由身體、精神或情感的不良刺激引起的生理或心理緊張狀態(tài)，會干擾機(jī)體正常生理功能[8]。焦慮及其他情緒或心理壓力等應(yīng)激會讓實(shí)驗(yàn)動物產(chǎn)生明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌和生化變化，對免疫功能起到抑制作用。在早期的研究中，主要應(yīng)用外周血涂片、血漿免疫球蛋白水平測試及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等來研究T細(xì)胞亞型、淋巴細(xì)胞刺激反應(yīng)等細(xì)胞免疫指標(biāo)，以探究精神壓力與免疫學(xué)之間的聯(lián)系。1976年，MARCO[9]提出了一系列的病例報(bào)告，闡述了在無明顯致病因素的前提下，11例經(jīng)歷了嚴(yán)重戰(zhàn)爭精神創(chuàng)傷的士兵患有嚴(yán)重牙槽骨破壞，并稱之為“牙周應(yīng)激綜合征”。 CROUCHER等[10]在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，生活方式穩(wěn)定(基于家庭結(jié)構(gòu)和就業(yè)狀況)和僅有少量負(fù)面情緒的個體患牙周病的風(fēng)險(xiǎn)程度低于生活方式不穩(wěn)定(如未婚、失業(yè))或有其他嚴(yán)重消極情緒的個體。另外，大量的研究結(jié)果表明，喪偶、離婚、參加考試、術(shù)前等待、失業(yè)等生活事件與牙周免疫的關(guān)系也較為密切。牙周支持組織的破壞程度不僅僅與壓力的存在有關(guān)，還與壓力的類型和個人應(yīng)對壓力的能力相關(guān)聯(lián)。精神壓力主要通過大腦及其神經(jīng)元調(diào)控其他組織器官的生理活動，研究發(fā)現(xiàn)下丘腦神經(jīng)元信號軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)合體是調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)展的神經(jīng)調(diào)節(jié)樞紐，精神壓力主要以應(yīng)激為媒介，通過以下2個過程影響骨量和骨重塑：下丘腦-腎上腺皮質(zhì)-皮質(zhì)醇信號軸和直接腎上腺素能神經(jīng)信號，兩者協(xié)同調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)之間的相互影響，作用于機(jī)體免疫應(yīng)答及內(nèi)分泌激素的分泌，從而破壞骨重塑平衡，誘發(fā)牙周病的產(chǎn)生[11-12]。

2 生物標(biāo)志物

隨著研究的深入，越來越多的生物標(biāo)志物揭示了精神壓力與牙周病之間的相關(guān)性。精神應(yīng)激可通過影響皮質(zhì)醇、兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素)、細(xì)胞炎癥因子、脫氫表雄酮(DHEA)等內(nèi)分泌因子促進(jìn)牙周病的發(fā)生、發(fā)展，表現(xiàn)為牙周支持組織的破壞及牙周炎癥的形成。

2.1皮質(zhì)醇與牙周病的相關(guān)性 皮質(zhì)醇是腎上腺皮質(zhì)合成的一種激素，當(dāng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)功能發(fā)生障礙時(shí)，皮質(zhì)醇的分泌水平將隨之波動，其含量升高或降低是精神應(yīng)激損傷的關(guān)鍵激素表現(xiàn)。精神應(yīng)激可促進(jìn)皮質(zhì)醇激素的分泌,測量唾液和血清中皮質(zhì)醇的濃度水平常用于慢性應(yīng)激的診斷分類。研究表明輔助性T淋巴細(xì)胞1(Th1)反應(yīng)實(shí)際上可能對牙周組織有保護(hù)作用，而Th2反應(yīng)可能會破壞牙周組織[13]。從長遠(yuǎn)來看，皮質(zhì)醇會抑制天然殺傷細(xì)胞活性，通過抑制免疫球蛋白A(IgA)和IgG水平降低人的免疫系統(tǒng)反應(yīng)能力，導(dǎo)致Th1和Th2失衡，使機(jī)體更易患感染性疾病[14]。精神壓力導(dǎo)致體液中皮質(zhì)醇水平升高是慢性牙周病發(fā)病的潛在因素[15-16]。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，研究者比較了2種不同基因類型的大鼠應(yīng)激反應(yīng)的差異，皮質(zhì)醇水平升高較大者纖維結(jié)締組織及牙槽骨破壞嚴(yán)重[17]。KAVELAARS等[18]的研究也表明，與低皮質(zhì)醇響應(yīng)大鼠相比，皮質(zhì)醇水平升高較多組對感染性藥物產(chǎn)生更強(qiáng)的Th2細(xì)胞反應(yīng)。另外，還有大量研究表明，與健康人體相比，牙周病患者唾液和血清中皮質(zhì)醇濃度水平較高，它們誘發(fā)或加重牙周病的機(jī)制可能是影響齦下菌群的生長繁殖[19-22]。另外有研究單獨(dú)以血清中的皮質(zhì)醇作為生物標(biāo)志物，提示了精神焦慮狀態(tài)下的皮質(zhì)醇濃度與慢性牙周病存在強(qiáng)相關(guān)性[22]。

2.2細(xì)胞因子與牙周病的相關(guān)性 牙周病的發(fā)生、發(fā)展涉及微生物與宿主因素之間較為復(fù)雜的相互作用，其中細(xì)胞因子在牙周病的組織破壞中發(fā)揮著重要作用。致病菌感染促使牙周軟硬組織發(fā)生炎性反應(yīng)，通過激活多種細(xì)胞內(nèi)信號通路包括核因子κB(NF-κB)通路、MAP信號激酶通路等介導(dǎo)產(chǎn)生促炎因子。在多種促炎因子中，白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-6是重要的炎性細(xì)胞因子，兩者均能通過信號通路促進(jìn)骨吸收，即誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞進(jìn)行增生與分化，并進(jìn)一步間接作用于成熟的破骨細(xì)胞，促使骨質(zhì)發(fā)生吸收[23]。值得注意的是，IL-6是一類多功能細(xì)胞因子，除了促進(jìn)骨吸收，還誘導(dǎo)肝臟合成C反應(yīng)蛋白(CRP)，進(jìn)而促使炎癥細(xì)胞聚集、活化，釋放炎性介質(zhì)、激活中性粒細(xì)胞，加重牙周組織的炎性反應(yīng)。精神焦慮狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)炎癥因子水平升高，研究發(fā)現(xiàn)其水平變化與牙周病的發(fā)展相關(guān)。有報(bào)道稱，炎癥因子IL-1b、IL-6和IL-8與精神應(yīng)激水平呈正相關(guān)，在牙周支持組織上表現(xiàn)為慢性牙周破壞[24]。 臨床研究表明，在精神應(yīng)激狀態(tài)下檢測到患者體內(nèi)IL-1β水平上升，細(xì)胞炎癥因子失衡降低了宿主的免疫反應(yīng)和對病原體的抵抗力，從而加重了牙周炎等慢性病變的損害[25]。核受體激活因子(RANKL)是一種趨化因子，負(fù)責(zé)從巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞中形成和激活破骨細(xì)胞[26],主要的機(jī)制是骨髓基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞表達(dá)的RANKL與破骨細(xì)胞或其前體細(xì)胞表面上的RANK結(jié)合，可破骨細(xì)胞活化增加，提高骨吸收活性。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予精神應(yīng)激刺激的牙周炎大鼠有嚴(yán)重的牙周破壞，表現(xiàn)為牙周支持骨組織的破壞，同時(shí)伴有RANKL水平的上升，同時(shí)隨著氧代謝的增加，致病厭氧菌大量增殖[27]。以上均表明細(xì)胞因子在牙周炎的發(fā)生、發(fā)展，特別是骨組織的損害上有不同程度的作用。

2.3DHEA和嗜鉻粒蛋白A(CGA)與牙周病的相關(guān)性 DHEA是人體血液循環(huán)中最為豐富的甾體類物質(zhì),是一種神經(jīng)活性類固醇,在中樞神經(jīng)與精神、免疫、代謝、骨骼、心血管及血脂方面也具有獨(dú)特作用，其分泌類似于皮質(zhì)醇受促腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)。研究顯示,DHEA可能與年齡和精神疾病相關(guān)，在多種體液中參與認(rèn)知損害的病理生理學(xué)的調(diào)控，如抑郁癥等，其分泌水平與精神壓力程度有關(guān)[28]。近年研究表明，DHEA的水平與侵襲性牙周炎及慢性牙周炎具有相關(guān)性，與健康人對比，牙周病患者齦溝液中DHEA水平升高，其濃度與牙周病嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)[29]。CGA廣泛分布于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是另一種精神應(yīng)激生物標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)其分泌水平與精神壓力水平有關(guān)，隨著精神壓力的增大，齦溝液中CGA水平升高，而精神壓力是牙周炎的危險(xiǎn)因素。ZHANG等[30]研究了CGA與慢性牙周炎的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎患者的血清及唾液中CGA水平均較健康人升高。

2.4兒茶酚胺與牙周病的相關(guān)性 兒茶酚胺是一種含有兒茶酚和胺基的神經(jīng)類物質(zhì)，包括去甲腎上腺素和腎上腺素等，這2種是腎上腺髓質(zhì)所分泌的激素，其在機(jī)體內(nèi)傳遞生理信號，參與調(diào)節(jié)機(jī)體基本生理功能，是正常生理過程中重要的激素信號媒介，當(dāng)機(jī)體發(fā)生病理反應(yīng)時(shí)，體液中兒茶酚胺水平也會出現(xiàn)含量相應(yīng)的變化。有相關(guān)研究在大腸桿菌培養(yǎng)基中加入兒茶酚胺，發(fā)現(xiàn)該菌合成并分泌針對兒茶酚胺的自誘導(dǎo)物質(zhì)，將該自誘導(dǎo)物質(zhì)與其他23種細(xì)菌共同培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，其可以促進(jìn)細(xì)菌生長繁殖，這表明細(xì)菌分泌的自身誘導(dǎo)物質(zhì)可能協(xié)同兒茶酚胺以促進(jìn)齦下菌斑繁殖[31]。另外，兒茶酚胺也可能直接作用于外周微血管使外周血管發(fā)生收縮，使牙齦微循環(huán)發(fā)生障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致牙周組織無法正常攝氧和獲取營養(yǎng)，使牙周支持組織對細(xì)菌的抵抗力降低，從而造成牙周支持組織的破壞。精神應(yīng)激可促進(jìn)兒茶酚胺分泌內(nèi)分泌，從理論上進(jìn)行推測，精神應(yīng)激促發(fā)腎上腺分泌活動，導(dǎo)致兒茶酚胺增多，進(jìn)一步影響機(jī)體免疫功能，對病原菌的抵抗力降低。研究發(fā)現(xiàn)，長期承受精神壓力的牙周炎患者其牙周組織牙周附著喪失程度均顯著高于對照組[32]，這表明精神應(yīng)激可能通過引起兒茶酚胺分泌，進(jìn)而影響細(xì)菌增殖及牙周組織氧代謝，加重大鼠牙周炎癥程度。另外，應(yīng)激誘導(dǎo)的兒茶酚胺水平升高可損傷牙齦微循環(huán)和減少唾液流動，使細(xì)菌獲得充足的營養(yǎng)，并抑制中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)細(xì)菌侵襲和牙周損傷[33]。

3 展 望

精神壓力與牙周病的相關(guān)性研究從20世紀(jì)50年代開始已經(jīng)在臨床、動物模型上展開，兩者間的相互作用機(jī)制已取得了巨大突破，生物學(xué)途徑和行為變化可能解釋精神壓力與牙周病的關(guān)系。精神壓力可通過影響內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)，改變生活習(xí)慣，如吸煙、忽視口腔衛(wèi)生等加重牙周病的發(fā)生、發(fā)展，在生物學(xué)途徑上，慢性應(yīng)激源刺激下丘腦釋放皮質(zhì)激素，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，長期升高的皮質(zhì)醇會抑制個體的免疫和炎性反應(yīng)，增加易感性導(dǎo)致牙周破壞，另外還促進(jìn)腎上腺分泌活動，大量兒茶酚胺及炎性因子分泌作用于牙周支持組織上，使機(jī)體對病原菌的抵抗力下降。在行為變化方面，精神壓力可能通過改變與健康有關(guān)的行為，如吸煙和口腔衛(wèi)生習(xí)慣，加劇菌斑堆積及炎性介質(zhì)浸潤進(jìn)而影響牙周組織健康。雖然精神壓力與牙周病關(guān)系的研究在生物分子水平已經(jīng)逐漸深入，但目前仍有許多問題需要進(jìn)一步深入研究解決：(1)國際上缺少統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)來準(zhǔn)確評估精神壓力大小與壓力持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)系；(2)雖然部分學(xué)者已經(jīng)開展臨床研究，但目前臨床樣本量不足，大樣本的臨床調(diào)查研究仍舊缺乏；(3)在精神應(yīng)激作用下的牙周病發(fā)生、發(fā)展過程中，各種免疫因素及炎癥因子之間信號通路仍未十分明晰。因此，有必要進(jìn)一步開展臨床研究以探索精神壓力在牙周病發(fā)生、發(fā)展中的生物分子機(jī)制，這將有助于尋找牙周病的新療法和相關(guān)輔助治療手段。