克羅恩病、腸結(jié)核及原發(fā)性腸道淋巴瘤的鑒別診斷研究進展

陳虹燕，楊 麗 綜述，凌賢龍△ 審校

(1.重慶北部寬仁醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 401121；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400037)

近20年來，我國炎癥性腸病(IBD)發(fā)病率迅速增加，受到了臨床醫(yī)生和科研工作者的廣泛關(guān)注。IBD是一組慢性非特異性的腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。而CD的診斷往往較UC更困難，難與其他疾病相鑒別，常與腸結(jié)核、腸道淋巴瘤等疾病混淆。本文就CD、腸結(jié)核、腸道淋巴瘤3種疾病的特征性表現(xiàn)、實驗室檢查、檢驗、病理診斷及預(yù)后等進行總結(jié)。

1 疾病定義

1.1CD CD是一種胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，屬于IBD的一種，目前具體發(fā)病機制尚不明確，通常認(rèn)為由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用于遺傳易感人群，引起異常免疫反應(yīng)有關(guān)。CD臨床表現(xiàn)多樣，一般包括腹痛、體重下降和慢性腹瀉。最新的2016年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)共識將CD疾病按活動程度、病變累及范圍和對激素的應(yīng)答情況進行了細(xì)致的定義[1]，具體分為活動性疾病、緩解期、治療有應(yīng)答、病情發(fā)作、早期發(fā)作、發(fā)作模式、激素抵抗型疾病、激素依賴型疾病、再發(fā)、形態(tài)學(xué)再發(fā)、臨床再發(fā)、局限疾病、廣泛CD疾病。

1.2腸結(jié)核(ITB) ITB是結(jié)核分枝桿菌侵犯腸道引起的慢性特異性感染性疾病。絕大多數(shù)繼發(fā)于腸道外結(jié)核，以肺結(jié)核為主。ITB感染腸道的方式主要為腸源性(結(jié)核桿菌由口腔到達腸部并與腸黏膜接觸而發(fā)生感染)，另外還有血源性(如急性粟粒型肺結(jié)核)、盆腔結(jié)核或結(jié)核性腹膜炎等直接蔓延所致[2]。

1.3原發(fā)性腸道淋巴瘤(PIL) PIL是起源于腸黏膜下淋巴組織的一種結(jié)外型淋巴瘤，其中大部分為非霍奇金淋巴瘤，少數(shù)為霍奇金淋巴瘤[3]。在整個消化道淋巴瘤中，小腸是僅次于胃的第二好發(fā)部位。小腸淋巴瘤最常見的發(fā)病部位為回腸(60%～65%)，其次為空腸(20%～25%)，然后是十二指腸(6%～8%)。原發(fā)性結(jié)直腸淋巴瘤占全部胃腸道淋巴瘤的5.8%，占全部結(jié)腸惡性腫瘤的0.16%～0.48%[4]?，F(xiàn)有研究機制表明，一些細(xì)菌或病毒的感染可能與腸道淋巴瘤的發(fā)病有關(guān)，如幽門螺桿菌(Hp)、 EB病毒(EBV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人嗜T淋巴病毒1型(HTLV-1)。此外，IBD、自身免疫性疾病或免疫抑制劑的使用也可能與腸道淋巴瘤的發(fā)病因素相關(guān)。

2 疾病臨床特征

2.1CD CD的臨床表現(xiàn)多樣，一般包括腹痛、體重下降和慢性腹瀉。有這些癥狀時應(yīng)警惕CD的發(fā)生。尤其是年輕患者，另外乏力、納差和發(fā)熱是常見的全身癥狀。其中，慢性腹瀉被認(rèn)為是CD最常見的臨床癥狀。40%～50%的CD患者可出現(xiàn)便中帶血和(或)黏液，但較UC少見[1]。

肛周是CD患者易累及的部位，病變常常表現(xiàn)為肛瘺、肛裂、肛周膿腫，可先于腸道癥狀或與腸道癥狀同時出現(xiàn)。在以人為對象的研究顯示，CD患者合并肛周病變的發(fā)生率為21%～33%。肛周瘺管的1年累積發(fā)生率為12%，5年為15%，10年為21%，20年高達26%[5-6]。這也被認(rèn)為是CD與ITB、腸道淋巴瘤最顯著的鑒別特征，對臨床診斷具有非常重要的意義。CD患者的腸道相關(guān)的并發(fā)癥可表現(xiàn)為：(1)非肛周型瘺管，包括與其他內(nèi)臟(膀胱、陰道)、腸(腸-腸瘺管)或腹壁(腸皮膚瘺)相連的瘺；(2)腸道狹窄和(或)梗阻；(3)消化道出血等；(4)腹腔感染、膿腫。

此外，區(qū)別于ITB和腸道淋巴瘤的重要臨床表現(xiàn)還在于CD的腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥。腸外表現(xiàn)在CD患者中十分常見，約35%的患者可受累。骨骼肌肉系統(tǒng)是IBD最常累及的器官，而與CD相關(guān)的關(guān)節(jié)病屬于脊柱關(guān)節(jié)炎的范疇，包括中軸關(guān)節(jié)病、中軸關(guān)節(jié)炎(包括骶髂關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎)，CD患者中25%～50%會出現(xiàn)孤立的放射性骶髂關(guān)節(jié)炎。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹(滑膜炎)。此外，外周關(guān)節(jié)病中的Ⅰ型(少關(guān)節(jié)病型)，即負(fù)重關(guān)節(jié)，包括踝、膝、髖、腕，只有Ⅰ型與CD的腸道疾病活動相關(guān)。CD患者中合并Ⅰ型關(guān)節(jié)病的占4%～17%。而Ⅱ型關(guān)節(jié)病屬于多關(guān)節(jié)病型，主要影響小關(guān)節(jié)，與CD活動無關(guān)。2%～4%的CD患者合并Ⅱ型關(guān)節(jié)病。2016版ECCO指南中還列舉了較為常見的CD相關(guān)腸外疾病，主要包括代謝性骨病、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、結(jié)節(jié)性紅斑(EN)、壞疽性膿皮病(PG)、急性發(fā)熱性中性白細(xì)胞增多性皮病(Sweet′s 綜合征)、靜脈血栓栓塞等疾病[7]。

一項單中心性的文獻就CD、ITB與腸淋巴瘤的臨床特點進行了比較[8]，CD組患者首發(fā)癥狀以大便性狀改變?yōu)橹?，患病率?3.33%(16/30)，ITB組以腹痛為主，患病率為71.43%(25/35)，腸淋巴瘤組患者首發(fā)癥狀以腹部包塊為主，患病率為70.00%(21/30)。而就發(fā)病部位的比較而言，CD組患者病變部位以直腸受累為主，ITB病組以右半結(jié)腸為主，腸淋巴瘤組患者病變部位以小腸受累為主。上述結(jié)論雖具有統(tǒng)計學(xué)差異，但因受樣本量及單中心研究限制，結(jié)論不具有代表性，價值小，可為臨床鑒別診斷提供部分參考依據(jù)。

2.2ITB 腹痛為ITB最常見的表現(xiàn)[9-11]，腹痛可呈間斷隱痛、脹痛或陣發(fā)性絞痛，性質(zhì)不定，腹痛部位常以右下腹和臍周為主，若伴發(fā)腸梗阻，腹痛可呈持續(xù)性，并排氣、排便減少，甚至停止。排便習(xí)慣改變通常表現(xiàn)為腹瀉、便秘交替，亦可表現(xiàn)為單純腹瀉或便秘，腹瀉時大便以黃色稀溏狀便為主，若合并感染或壞死，大便可呈黏液血便，或附著膿液，需與潰瘍型結(jié)腸炎、感染性腸炎等疾病鑒別。排便伴里急后重感，便后緩解，提示直腸受累。部分患者伴結(jié)核中毒癥狀，典型者如潮熱、盜汗、乏力、納差、咳嗽、咯痰、消瘦，癥狀不典型者可能僅單純具備上述某項癥狀。

小腸受累的患者常出現(xiàn)營養(yǎng)不良，此外，老年患者營養(yǎng)不良及營養(yǎng)風(fēng)險發(fā)生率較60歲以下患者明顯[12]?；颊叱４嬖谖⒘吭氐膩G失，嚴(yán)重者甚至存在碳水化合物、蛋白質(zhì)或糖類成分的失調(diào)，進而引發(fā)消瘦，增加腸內(nèi)、腸外感染概率。其他癥狀還可見于貧血、便血、四肢水腫等，疾病后期可出現(xiàn)外科急腹癥，如消化道大出血、急性腸梗阻、腸穿孔、腸瘺等。

多數(shù)患者可捫及右下腹腫塊，部分包塊可呈游走性，若聞及高調(diào)的腸鳴音，提示伴發(fā)腸道狹窄或不全性腸梗阻。合并腹膜炎時，腹部觸診腹韌、有揉面感，有腹水者腹部移動性濁音可呈陽性。伴發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大者，可在皮膚表面捫及單個或融合的淋巴結(jié)。

2.3PIL PIL無特異性臨床表現(xiàn)，腹痛、腹瀉、發(fā)熱最為常見，同時也見于多種腹部疾病。據(jù)國內(nèi)一項回顧性分析，以確診CD、ITB、PIL的76例患者為研究對象，PIL出現(xiàn)血便及腹部包塊的患者占比明顯高于CD和ITB(P<0.05)；CD出現(xiàn)腹瀉癥狀的患者占比明顯高于PIL和ITB(P<0.05)；ITB出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗癥狀的患者比例明顯高于PIL和CD(P<0.05)[13]。

3 實驗室指標(biāo)

隨著實驗室分析技術(shù)的進步，目前已有許多靈敏的反映腸道炎癥的指標(biāo)[14]，如超敏C-反應(yīng)蛋白、血細(xì)胞沉降、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、糞便鈣衛(wèi)蛋白等[15]；多種抗核抗體，如核周型抗中性粒細(xì)胞抗體(p-ANCA)、胞漿型抗中性粒細(xì)胞抗體(c-ANCA)、抗釀酒酵母抗體(ASCA)[16]等。針對ITB的鑒別，亦存在許多標(biāo)志物及試驗，如結(jié)核抗體、結(jié)核菌素試驗(PPD)、結(jié)核桿菌 T 細(xì)胞斑點試驗( T-SPOT.TB)、PCR法檢測結(jié)核分枝桿菌DNA試驗等。此外，還有針對活檢或手術(shù)獲取的腸道組織石蠟標(biāo)本進行免疫組化試驗，可用于檢測EBV、巨細(xì)胞病毒(CMV)等病毒。

促炎性細(xì)胞因子IL-6與CD病情進展相關(guān),對CD的診斷和臨床評估具有重要意義。ASCA可以作為CD診斷的一個重要血清學(xué)指標(biāo),而pANCA對CD的診斷價值相對較小[17]。據(jù)研究指出，T-SPOT.TB 試驗在 ITB 中的陽性率顯著高于 CD患者(P<0.01)，且 ITB 患者 PPD 試驗陽性率和結(jié)核分枝桿菌抗體陽性率也顯著高于CD患者(P<0.01) 。在 T-SPOT.TB 試驗、PPD 試驗和結(jié)核分枝桿菌抗體檢測中，T-SPOT.TB 試驗的陽性率最高。血細(xì)胞沉降增快、 C-反應(yīng)蛋白升高和大便潛血試驗陽性在CD和ITB 2 組患者中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[18]。此外，PCR法用于結(jié)核分枝桿菌(MTB) DNA檢測，有助于ITB確診，在ITB和CD的鑒別診斷中不失為一種方便快捷的病原學(xué)診斷方法。而PIL的確診主要靠腸道組織學(xué)病理活檢方法，借助免疫組化不同表型而分型。

4 CT影像診斷對比

CT檢查目前已廣泛用于腸道疾病的診斷，也是鑒別腸道疾病的影像學(xué)基礎(chǔ)。而計算機斷層掃描小腸造影(CTE)已成為小腸疾病的首要檢查方法[19]。據(jù)一項回顧性文獻分析指出，CTE診斷CD活動期的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為94%(48/51)、40%(2/5)、96%(48/50)、38%(3/8)[20]。國外一項meta分析對比了CT和MRI在診斷小腸CD方面的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)二者之間無差異性[21]。節(jié)段性腸壁增厚為CT主要表現(xiàn)，一般厚度在15 mm以內(nèi)。急性期腸壁可顯示分層現(xiàn)象，表現(xiàn)為靶征或雙暈征，低密度環(huán)為黏膜下組織水腫所致，增強掃描時處于炎癥活動期的黏膜和漿膜可強化；慢性期可見腸腔狹窄。腸系膜內(nèi)局部淋巴結(jié)腫大，一般在3～8 mm；增強掃描腸系膜血管增多、增粗、扭曲，直小動脈拉長、間隔增寬，沿腸壁梳狀排列，稱為梳樣征，常表明CD處于活動期。瘺道形成時，CT見瘺道內(nèi)含有氣體或?qū)Ρ葎22]。

ITB在CT檢查中最常見的表現(xiàn)為回盲部腸壁向心性增厚，伴或不伴近端腸管擴張，偶見盲腸內(nèi)側(cè)壁不對稱性增厚。臨近腸系膜可能存在淋巴結(jié)腫大伴中心低密度灶(提示干酪樣液化)。存在結(jié)核性腹膜炎、腸系膜結(jié)核時，CT常見表現(xiàn)為腹水中少量，小腸常互相粘連，位置趨于集中。壁腹膜增厚呈線帶狀，并有強化。腸系膜呈團片狀、污垢狀改變，并伴有環(huán)狀強化的腫大淋巴結(jié)。大網(wǎng)膜增厚、粘連，強化明顯，部分呈“餅狀”改變。

PIL在CT中的表現(xiàn)具有以下特征：(1)腸壁增厚；(2)腸腔動脈瘤樣擴張；(3)腔內(nèi)腫塊多呈息肉狀，可并有潰瘍，不易引起腸梗阻；(4)增強掃描時強化相對較輕[23]。

3種疾病均可致腸壁增厚，而PIL單層偏心增厚和淋巴結(jié)腫大特征突出；CD則多階段性病變和假憩室征象較為明顯；ITB多表現(xiàn)為分層增厚和中空淋巴結(jié)[13]。

5 內(nèi)鏡及病理下特征

患者病情允許的情況下應(yīng)做全結(jié)腸及回腸末端檢查，直接觀察腸黏膜變化，取活組織檢查，并確定病變范圍[24]。

典型的CD鏡下表現(xiàn)為鵝卵石樣潰瘍，整體呈鋪路石狀，病變呈節(jié)段性、非對稱性分布，見阿弗他潰瘍或縱行潰瘍、腸腔狹窄或腸壁僵硬、炎性息肉、病變之間黏膜外觀正常。近年來膠囊內(nèi)鏡、雙氣囊小腸鏡等技術(shù)提高了對小腸病變診斷的準(zhǔn)確性，有助于提高CD的診斷水平。該病的典型病理組織學(xué)改變是非干酪樣肉芽腫，還可見裂隙狀潰瘍、固有膜底部和黏膜下層淋巴細(xì)胞聚集、黏膜下層增寬、淋巴管擴張及神經(jīng)節(jié)炎等[25]。

ITB中腸道病變的類型包括潰瘍型和增生型，這些類型可同時存在[26]。潰瘍型常見于回腸和空腸，其特點是單個或多個橫行潰瘍，在愈合過程中會形成狹窄，且可能出現(xiàn)穿孔、出血或形成瘺。結(jié)核性潰瘍往往呈環(huán)形，其周圍是發(fā)炎的黏膜。增生型常位于回盲部，可引起阻塞或形成腫塊。若組織病理學(xué)存在典型的干酪樣肉芽腫，通過證實腸道、腹膜或腹腔積液(有腹水時)的活檢標(biāo)本中存在結(jié)核分枝桿菌，或分枝桿菌培養(yǎng)和(或)核酸擴增試驗(NAAT)確定結(jié)核分枝桿菌，可確診ITB。

內(nèi)鏡下PIL主要表現(xiàn)為5種類型的病變，分別為蕈傘型、潰瘍型、浸潤型、潰瘍蕈傘型和潰瘍浸潤型。因淋巴瘤來源于黏膜下層的淋巴組織，腸鏡活檢很難達到黏膜下層，所以活檢陽性率低，常需要多次深挖活檢或外科手術(shù)明確診斷。

6 治療及預(yù)后

事實上，臨床工作中3種疾病的鑒別是相當(dāng)困難的，當(dāng)CD和ITB的診斷難以鑒別時，可接受2～3個月的診斷性抗結(jié)核治療。研究指出，診斷性抗結(jié)核治療在鑒別CD和ITB中的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為92.19%、93.94%、90.32%。診斷性抗結(jié)核治療有助于CD和ITB的鑒別診斷，在臨床上具有一定的可行性[27]。當(dāng)確診CD后治療可采用升階梯方案，選用氨基水楊酸制劑，如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪；糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗菌藥物、生物制劑。對于具有高危因素的患者，預(yù)后不良，可采用加速升階梯或降階梯方案。對于癌癥、完全性腸梗阻、瘺管與腹腔膿腫、急性穿孔或不能控制的消化道大出血，則需要采取手術(shù)治療[28]。CD可經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，但多數(shù)患者反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，部分患者因并發(fā)癥的出現(xiàn)需要接受手術(shù)治療，預(yù)后較差。

ITB治療方法與肺結(jié)核相同[29-30]。藥物應(yīng)用原則遵循“早期、聯(lián)合、全程、規(guī)律、適量”5項原則。初治的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案：2個月強化(初治)期和4～6個月的鞏固期。強化期通常聯(lián)合3～4個殺菌藥，鞏固期2種藥，該方案為短程化療方案，療程為6～9個月。手術(shù)僅限于并發(fā)癥的治療，指征為腸穿孔，局限穿孔伴膿腫形成或瘺管形成，瘢痕引起腸狹窄或腸系膜縮短，造成腸扭曲，局部的增殖型結(jié)核引起部分腸梗阻，大出血經(jīng)內(nèi)科保守治療無效。該病的預(yù)后取決于早期診斷、及時治療，當(dāng)病變尚在滲出階段，經(jīng)治療后可完全痊愈，預(yù)后良好。合理選擇抗結(jié)核藥物，保證充分劑量與足夠療程是決定預(yù)后的關(guān)鍵。

PIL的治療方法取決于不同的淋巴瘤類型，通常采用化療聯(lián)合放療或骨髓移植方法。惡性淋巴瘤預(yù)后非常差，惰性淋巴瘤相對較好。

7 結(jié) 語

由于缺乏特征性的表現(xiàn)及敏感性和特異性高的診斷方法，臨床上對上述3種疾病的誤診率較高，其中最容易誤診的為CD和ITB。為了減少漏診和誤診，必須綜合分析患者的基本情況、臨床表現(xiàn)、實驗室和影像資料、內(nèi)鏡和組織病理檢查。必要時可行診斷性治療。