2型糖尿病相關(guān)性衰弱生物標(biāo)志物的研究進展

劉月佳 綜述，汪元浚 審校

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，青海 西寧 810000)

衰弱曾被認為是老年人生理儲備下降而導(dǎo)致抗外界應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)，會使機體易損性及疾病易感性增加。最新觀點認為衰弱是一種多維老年綜合征，即基于生物、遺傳、心理、認知及社會等多領(lǐng)域維度間相互失衡的結(jié)果，更深層次地揭露了疾病本質(zhì)[1]。據(jù)相關(guān)研究表明，中國60～80歲人群患病率為4.3%～26.0%，而西方國家根據(jù)不同研究方法人群間的患病率為4.0%～59.1%[2]，衰弱的評估呈現(xiàn)多種形式，國外目前認可主要用Fried[3]衰弱表型評估標(biāo)準(zhǔn)，明確提出5種衰弱表型:不明原因體重下降、自訴疲勞感、握力下降、步速減慢、體能下降(符合3項以上，診斷為衰弱；1～2項為衰弱前期；符合0項為非衰弱)，其主要用于住院患者評估，因此衰弱更確切、直觀地反映老年人一系列慢性疾病、急性事件或嚴重疾病的后果。

此外，2型糖尿病是一種影響個人和公共健康的慢性代謝性疾病，據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國60歲以上老年人糖尿病患病率均在20%以上，同樣嚴重影響老年人生活質(zhì)量。關(guān)于衰弱與2型糖尿病、心血管疾病、腫瘤等多種慢性疾病的研究越來越多，患有2型糖尿病的老年人可能同時伴隨衰弱、認知及功能下降的發(fā)生，而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)65歲以上糖尿病患者發(fā)生衰弱的患病率為32%～48%[4]。

由此可以推測出2型糖尿病與衰弱之間可能存在相互影響，互為因果，最終形成不可預(yù)測的惡性循環(huán)關(guān)系。由于衰弱表型不典型，在糖尿病患者中無法快速鑒別，極易對老年患者造成忽視及誤診，生物標(biāo)志物可能更早、更客觀地出現(xiàn)于機體，目前臨床生物學(xué)檢測指標(biāo)較少，但通過對其潛在生物機制及檢測探討，可能在識別及干預(yù)方面起到相應(yīng)參考價值，本文將從糖尿病與衰弱的關(guān)系，以及潛在的生物機制方面做如下綜述。

1 糖尿病相關(guān)性衰弱

首先，有關(guān)研究認為糖尿病是促進衰弱發(fā)生的危險因素，并且糖尿病患者較非糖尿病患者更易出現(xiàn)衰弱，具體發(fā)病機制尚不確定[5]，同時，在一項為期4年的社區(qū)老年人前瞻性研究中指出衰弱及衰弱前期也可能是2型糖尿病發(fā)生的獨立預(yù)測因子[6]，以上可以看出老年糖尿病與衰弱常互相伴隨出現(xiàn)。其次，相關(guān)研究表明衰弱是老年糖尿病患者死亡和殘疾的重要危險因素[7]，一項薈萃分析證實糖尿病患者中衰弱與病死率和住院率之間存在顯著的相關(guān)性[8]。綜上所述，糖尿病相關(guān)性衰弱與老年人健康不良后果息息相關(guān)，包括跌倒、殘疾、住院及死亡[9]，嚴重影響老年患者生活質(zhì)量。

但是，衰弱與糖尿病之間相關(guān)病因及機制尚未明確，可能與年齡、吸煙、肥胖、久坐不動、血糖調(diào)節(jié)異常等危險因素相關(guān)，同時影響機體氧化應(yīng)激、炎癥、神經(jīng)-內(nèi)分泌、免疫因素等多系統(tǒng)因素[10]。最近有關(guān)腸道菌群失調(diào)、端粒酶的長度及氨基酸代謝障礙等因素可能同樣影響兩者關(guān)系。

綜上所述，衰弱與糖尿病對老年人均造成了一系列嚴重危害，如應(yīng)激能力減弱、生存質(zhì)量下降、預(yù)期壽命縮短等，因此及早識別及干預(yù)至關(guān)重要，根據(jù)老年人一系列身心健康及社會問題，采用老年人綜合評估方式更具有合理性，目前我國衰弱與糖尿病相關(guān)研究及治療領(lǐng)域研究仍處于探索階段，尚缺乏有效評估及藥物治療策略。

2 慢性輕度炎癥

炎癥是衰弱相關(guān)研究中最多最廣的一面，關(guān)于最新提出相關(guān)“慢性輕度炎癥”“炎性-增齡”理論逐漸被大家所熟知及認可，這些理論可能揭示了慢性輕度炎癥與年齡增加是導(dǎo)致衰弱發(fā)生的共同致病因素，其發(fā)病機制可能是衰弱患者體內(nèi)的細胞通過釋放富含炎性因子的衰老相關(guān)分泌表型(SASP)來建立促炎狀態(tài)，產(chǎn)生的炎癥環(huán)境可能通過破壞周圍細胞的結(jié)構(gòu)和損害組織功能來誘導(dǎo)周圍細胞衰老[11]，從而直接及間接影響機體代謝系統(tǒng)。更有一些研究認為慢性輕度炎癥被認為是衰弱主要發(fā)病的決定因素[12]，因此對低度炎癥的臨床監(jiān)測可能有助于追蹤衰弱的發(fā)生情況。

糖尿病患者體內(nèi)同樣被證實呈慢性輕度炎癥狀態(tài)，尤其是在糖尿病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)白細胞介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥介質(zhì)呈輕度升高水平[13]，這與既往相關(guān)研究結(jié)果一致。

綜上所述，糖尿病和衰弱之間的關(guān)系可能是通過相關(guān)炎性因子介導(dǎo)產(chǎn)生共同的致病機制，因此，炎癥介質(zhì)在糖尿病合并衰弱患者體內(nèi)可以作為一種簡易且有前途的評價指標(biāo)，但目前仍然缺乏大量的臨床實驗研究及有效的監(jiān)測手段。

3 氧化應(yīng)激

糖尿病患者由于長期慢性高血糖對細胞氧化破壞而進一步誘導(dǎo)活性氧和氮(RONS)增加，RONS是氧和氮的共同活性自由基和非自由基衍生物[14]，在RONS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激水平中蛋白激酶C(PKC)途徑、己糖胺途徑、多元醇途徑、高級糖化終產(chǎn)物(AGEs)形成的主要分子機制的活化[15]，如AGEs與巨噬細胞和內(nèi)皮細胞上的表面受體(RAGE)結(jié)合觸發(fā)ROS的級聯(lián)反應(yīng)，并激活促炎途徑和纖維化因子，造成血管動脈粥樣硬化產(chǎn)生與血管損傷[16]。并且大多數(shù)研究也發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)機體內(nèi)的脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和核酸損傷的產(chǎn)物生物標(biāo)志物增加，如丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)、蛋白羰基8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和8-氧化-7,8-二氫鳥嘌呤核苷(8-oxoGuo)等，同樣經(jīng)過一系列上述過氧化水平提高產(chǎn)生致病機制，影響病理生理過程，最終導(dǎo)致糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生[17]。

另一方面，衰弱患者也發(fā)生上述氧化應(yīng)激反應(yīng)，肌肉收縮產(chǎn)生的ROS的主要來源是線粒體，而外周神經(jīng)中的ROS積累改變骨骼肌蛋白穩(wěn)態(tài)機制[18]，ROS在線粒體中通過激活肌肉蛋白酶分解肌肉蛋白、減少肌肉細胞保護蛋白[如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和熱休克蛋白(HSP)]、減少肌肉Ⅱ型纖維數(shù)量，從而導(dǎo)致肌肉收縮障礙與萎縮，RONS也會影響神經(jīng)肌肉接頭處的纖維活化[19]，使得老年人低體力活動水平顯著下降。

總之，無論是在衰弱還是糖尿病患者體內(nèi)，氧化應(yīng)激所產(chǎn)生共同致病因素源于體內(nèi)動態(tài)平衡被打破，可能出現(xiàn)過氧化水平提高或抗氧化水平降低，而RONS均會引起機體三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙和核酸大分子的氧化修飾損傷，氧化應(yīng)激所引起的機制還需進一步研究，目前可通過一些抗氧化措施延緩氧化應(yīng)激所引起的機體進一步損傷。

4 維生素D3

維生素D的2種主要形式是膽鈣化醇(維生素D3)和麥角鈣化醇(維生素D2)。維生素D3屬于類固醇激素[20]，經(jīng)過人體在生理作用下一系列轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨?,25-(OH)2D3，通過結(jié)合腎臟、骨骼器官上的維生素D受體(VDR)，調(diào)節(jié)破骨細胞和成骨細胞相互的動態(tài)平衡，間接調(diào)節(jié)血鈣血磷，從而影響骨骼的形成。維生素D的骨外作用成為近來研究熱點，如糖尿病、癌癥、衰弱等[21]。在糖尿病患者中維生素D水平可能與促炎性細胞因子的釋放、胰島素抵抗及肥胖因素相關(guān)，一項研究結(jié)果支持通過補充維生素D可減少氧化應(yīng)激和改善代謝異常相關(guān)疾病，同時，補充維生素D的糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)水平可降低0.5%[22]。

另外，不同濃度維生素D與衰弱的發(fā)生可能有不同的相關(guān)性，低血清維生素D水平與中國社區(qū)老年人增加衰弱的風(fēng)險呈現(xiàn)一定負相關(guān)，但由于維生素D的合成在不同人種皮膚之間顯示出很大的變異性，因此在亞洲老年人群中與維生素D關(guān)系的研究結(jié)果的可靠性仍然十分有限[23]。

根據(jù)上述研究可推斷糖尿病與衰弱之間潛在的致病機制可通過以下解釋：(1)維生素D對肌肉組織中鈣含量，礦物質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和蛋白質(zhì)合成代謝的調(diào)節(jié)作用失效；(2)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進引起的全身骨代謝紊亂；(3)低水平維生素D可能具有致炎作用。因此，維生素D3作為臨床監(jiān)測指標(biāo)意義可能較大，維生素D積極補充可作為有效的臨床干預(yù)手段。

5 腸道菌群

人類腸道菌群由大多不同種類的細菌、病毒、真菌和古核生物組成，目前主要研究集中在細菌，如厚壁細菌、擬桿菌、放線菌和變形桿菌等。胃腸道不同區(qū)域的腸道菌群的種類及數(shù)量各不相同，多種致病因素可能導(dǎo)致胃腸道正常菌群向機會致病菌轉(zhuǎn)變，被稱為“生物失調(diào)”，相關(guān)研究表明生物失調(diào)與營養(yǎng)不良、衰弱、殘疾的患病率增加有關(guān)[24]。

最新研究提出關(guān)于“腸-肌軸”假說，首先，研究最多相關(guān)的機制是腸道菌群短鏈脂肪酸的代謝介質(zhì)(如膽汁酸和丁酸酯)，腸道菌群產(chǎn)生的二元膽汁酸是法呢素X受體刺激肌細胞合成代謝的活化劑[25]。 同時，腸道細菌合成大量丁酸酯，調(diào)節(jié)全身代謝合成與分解的動態(tài)平衡，從而影響骨骼肌蛋白質(zhì)沉積[26]。其次，與年齡變化相關(guān)腸道菌群組成可改變腸道黏膜屏障，導(dǎo)致微生物副產(chǎn)物和毒素(LPS)的全身吸收[27]。骨骼肌細胞中，循環(huán)中的LPS激活TLR4、5受體，促進核因子-κB(NF-κB)途徑的激活，降低胰島素敏感性，增強肌蛋白分解代謝和炎癥因子的產(chǎn)生，進一步導(dǎo)致衰弱的發(fā)生[28]。

此外，菌群失調(diào)同樣在糖尿病患者中被發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的不同組成部分代謝過程中可能引起胰島素抵抗及慢性輕度炎癥[29]。此外，研究表明長期服用乳桿菌和雙歧桿菌可對糖尿病預(yù)防、進展具有重要性[30]。

綜上，目前腸道菌群失調(diào)所引起的疾病是近些年的相關(guān)研究熱點，菌群失調(diào)將糖尿病與衰弱關(guān)系緊密聯(lián)系在一起，其具體致病機制未來仍需大量研究證實。

6 基 因

端粒位于染色體末端小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，是基因組保護性和調(diào)控性結(jié)構(gòu)[31]，具有保持基因組完整性和防止DNA降解的功能，每次細胞分裂后，這些DNA序列均無法有效復(fù)制，從而導(dǎo)致端?？s短，其長度的縮短最近發(fā)現(xiàn)可能與糖尿病相關(guān)，并且可以預(yù)測糖尿病患者死亡[32]，以上表明端粒生物學(xué)在糖尿病患者中的潛在重要性。

端粒的縮短與衰弱似乎也密切相關(guān)，端?？s短大多數(shù)都可能涉及氧化應(yīng)激損傷的產(chǎn)生，從分子水平上直接影響DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及表達，從而造成疾病的發(fā)生[33]。一項研究發(fā)現(xiàn)墨西哥老年人端粒長度與衰弱呈反比[34]，相反在既往一些研究中表明端粒長度與衰弱之間無關(guān)[35]，這可能是因為受到不同種族間遺傳和外界環(huán)境，以及其他多種變量因素的影響，同時關(guān)于端粒長度測量的方法及精準(zhǔn)度也各有差異，因此端粒長度作為標(biāo)志物研究仍具有一定爭議。

綜上，糖尿病與衰弱可通過基因聯(lián)系起來，目前大多數(shù)疾病的發(fā)生可能與基因改變有關(guān)，通過對端粒酶一些基因的測序研究，可將疾病基因突變與個體化治療緊密聯(lián)系起來，從而實現(xiàn)生物標(biāo)志物的精確診斷。

7 氨基酸代謝

有關(guān)研究表明，蛋白質(zhì)-氨基酸代謝紊亂與功能障礙可能與衰弱者有關(guān)，其中骨骼肌的肌動蛋白和肌球蛋白的組氨酸部分經(jīng)過甲基化修飾形成3-甲基組氨酸，并且在肌球蛋白中含量最高，3-甲基組氨酸產(chǎn)生過多，可能通過肌肉收縮功能障礙進而導(dǎo)致衰弱發(fā)生[36]，因此可作為衰弱相關(guān)預(yù)測因子。

一項研究通過比較患有2型糖尿病衰弱的老年人與非糖尿病健康老年人，分別觀察2組間循環(huán)的37種氨基酸及衍生物濃度，應(yīng)用了基于偏最小二乘判別分析(PLS-DA)的分析策略來表征研究參與者的代謝型，最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組具有更高水平的3-甲基組氨酸、丙氨酸、精氨酸、谷氨酸、乙醇胺等，而對照組的鳥氨酸和牛磺酸水平較高。此外，氨基酸通過炎癥、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和氧化還原調(diào)節(jié)機制參與了衰弱和2型糖尿病的發(fā)展進程[37]。這些發(fā)現(xiàn)表明，氨基酸及其衍生物是2型糖尿病相關(guān)性衰弱或衰弱患者的特征。此外，有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中蛋白質(zhì)分解代謝產(chǎn)生的3-甲基組氨酸增加[38]。以上表明，氨基酸及其衍生物可作為特征標(biāo)志物仍需要大量研究證實。

總之，隨著年齡的增長，肌肉質(zhì)量、力量和功能的逐漸喪失，其中肌肉的結(jié)構(gòu)、代謝和功能障礙在衰弱和2型糖尿病中的核心作用可能指導(dǎo)新生標(biāo)志物的鑒定，以及可能的新治療靶標(biāo)。同時，循環(huán)氨基酸在全身代謝可在肌肉穩(wěn)態(tài)和身體機能中的傳感器-傳感器-效應(yīng)子起到相應(yīng)作用，因此可作為新生標(biāo)志物。

8 總 結(jié)

衰弱是一種不斷變化的動態(tài)狀態(tài)，可在不同的衰弱水平之間相互轉(zhuǎn)換，老年人的衰弱狀態(tài)在動態(tài)變化過程中可向好轉(zhuǎn)或惡化結(jié)局轉(zhuǎn)歸，據(jù)相關(guān)住院老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，衰弱和糖尿病的發(fā)生情況都十分普遍，一些患者在住院期間較住院前可能變得更加衰弱[39]，為增強臨床評估的實施，不僅提倡對老年人進行糖尿病篩查，而且對糖尿病患者也需進行衰弱評估，F(xiàn)RAIL量表便可對社區(qū)老年糖尿病患者進行簡易篩查。

綜上，候選生物標(biāo)志物可支持衰弱的診斷、干預(yù)和治療的決策，今后對多系統(tǒng)聯(lián)合檢測研究意義重大，目前臨床中強調(diào)多學(xué)科醫(yī)療團隊互相協(xié)作，專業(yè)的飲食營養(yǎng)指導(dǎo)、肢體功能鍛煉及心理健康疏導(dǎo)，在日常生活中對老年人衰弱起到預(yù)防、延緩的建設(shè)性作用，今后希望通過對衰弱基因信號通路的lncRNA、micoRNA相關(guān)靶向分子機制研究可能更具意義。