體素內(nèi)不相干運(yùn)動擴(kuò)散加權(quán)成像與T2 mapping評估甲狀腺相關(guān)性眼病活動性的臨床研究

李德福 ，溫偉春，李紅兵，江晶晶

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是成人最常見的自限性眼眶炎性疾病，多與毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)有關(guān)，但也可能存在于甲狀腺功能正?；蚬δ軠p退的慢性自身免疫性甲狀腺炎患者，不僅影響患者外觀，3%～5%TAO發(fā)展還可威脅視力[1]。TAO的發(fā)展可分為活動期與非活動期兩個階段。TAO活動期眶內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，成纖維細(xì)胞活化，糖胺聚糖大量產(chǎn)生，導(dǎo)致組織間質(zhì)性水腫及眼外肌腫脹；非活動期則以間質(zhì)纖維化、脂肪浸潤和膠原沉積為特征[2]。準(zhǔn)確的TAO分期直接影響臨床治療方案的選擇及患者的預(yù)后，以往評估TAO活動期主要依據(jù)是臨床活動度評分(clinical activity score，CAS)[3]。CAS是評估TAO活動的一種成熟的臨床評分系統(tǒng)，但它是主觀性的，其結(jié)果高度依賴于檢查者[4]。T2 mapping和體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion，IVIM)是對水分子擴(kuò)散敏感的功能性MRI技術(shù)，可用于評估體內(nèi)組織微結(jié)構(gòu)水狀態(tài)[5]。T2RT已被運(yùn)用于TAO活動期的判斷及療效評估[6-8]。IVIM是由Le Bihan等人最先提出的一種DWI技術(shù)，使用多個b值和雙指數(shù)模型來量化組織中隨機(jī)布朗運(yùn)動引起的水分子擴(kuò)散和毛細(xì)血管灌注[9]，近年來被廣泛應(yīng)用于全身多種疾病的研究。體素內(nèi)不相干運(yùn)動擴(kuò)散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM-DWI)在眼眶病變中應(yīng)用相對較少[10]。本研究旨在探討T2 mapping與IVIM-DWI對TAO診斷和分期的價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性研究，收集2020年6月至2021年2月于深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院確診的TAO患者48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合TAO的Bartley診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②大于18周歲的成年人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由其他原因引起的眼部疾??；②患者接受過眼部放療或免疫抑制等治療。排除6例患者(其中3例MRI圖像有運(yùn)動偽影，2例有眼部腫瘤，1例有眼部外傷史)。共42例患者(84只眼)納入此次研究，男18例(42.86%)，女24例(57.14%)，年齡19～67(40.43±11.87)歲。所有42例TAO患者(病例組)按臨床CAS評分標(biāo)準(zhǔn)[3]分為活動期組(CAS評分≥3分)22例和非活動期組(CAS評分＜3分)20例。對照組21例(42只眼)：均自愿原則，無任何眼部、甲狀腺相關(guān)病史及其他自身免疫性疾病史，男10例(47.62%)，女11例(52.38%)，年齡18～64(38.67±12.56)歲。本研究經(jīng)深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，免除受試者知情同意。

1.2 掃描設(shè)備與方法

使用荷蘭Philips Prodiva 1.5 T MRI掃描儀，16通道相控陣頭線圈。掃描前，用海綿固定被檢者頭部兩側(cè)，囑其自然閉目，以減少掃描過程中眼球及頭顱運(yùn)動偽影的產(chǎn)生。所有患者均行常規(guī)MRI、T2 mapping及基于快速自旋回波(turbo spin echo，TSE)序列的 IVIM-DWI(TSE-IVIM-DWI)檢查。眼眶常規(guī)序列包括軸位T1WI、T2WI，矢狀位和冠狀位T2WI。多回波自旋回波T2 mapping成像(冠狀位)掃描參數(shù)：TR 2000 ms，8個回波，分別為13～104 ms，兩個回波間隔為13 ms，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 160 mm×160 mm，NEX 1，層厚4 mm，層間距0.4 mm，矩陣360×323。IVIM-DWI(冠狀位)采用TSE序列讀出，TR 2820 ms，TE 73 ms，F(xiàn)OV 160 mm×160 mm，矩陣80×70，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm，選取5個b值，分別為0、15、90、150、800 s/mm2，NEX分別為1、2、3、4、4，掃描時間15.03 min。冠狀位掃描基線垂直于人體矢狀面，掃描范圍：前緣包括晶狀體，后緣包括眶尖區(qū)。

1.3 圖像分析

T2 mapping直接在飛利浦后處理工作站進(jìn)行，IVIM-DWI在IMAgenGINE磁共振彌散灌注后處理軟件(合肥融視信息科技有限公司，Vusion Tech)[12]上進(jìn)行。由3位從事放射診斷工作5年以上的醫(yī)師在不了解臨床資料情況下進(jìn)行測量，以冠狀位T2WI圖像為參照，分別在外直肌、下直肌、內(nèi)直肌、上直肌信號最強(qiáng)層面上沿各條眼外肌邊緣手動勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，測量并記錄T2值。于b值為0的圖像上手動勾畫IVIM-DWI的ROI，應(yīng)盡量保持與T2 mapping的ROI一致，得到IVIM-DWI四個參數(shù)：ADC、D、D*及f值。所有測值均取3次測量的平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，正常對照組、病例組左右眼外肌T2RT、ADC、D、D*、f值的差異采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)。采用ROC曲線分析眼外肌T2RT、ADC、D、D*、f各平均值判斷TAO活動期的AUC、最佳臨界值及相應(yīng)敏感度、特異度。

2 結(jié)果

2.1 眼外肌T2 mapping與IVIM-DWI圖像特征及T2RT、ADC、D、D*及f值

對照組眼外肌信號及形態(tài)未見異常；病例組眼外肌不同程度增粗，信號不均勻，大部分病變累及雙眼，5例(5/42，11.90%)為單眼發(fā)病?；顒悠诮M眼外肌在T2RT、ADC及D圖上信號增高，見圖1。對照組外直肌T2RT、ADC、D值稍大，但外、下、內(nèi)、上直肌間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，左側(cè)與右側(cè)眼外肌間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。病例組左側(cè)外、下、內(nèi)、上直肌間T2RT、ADC、D、D*及f值和右側(cè)眼外肌間T2RT及D*值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，右側(cè)上直肌T2RT、ADC和D值、內(nèi)直肌T2RT與f值及下直肌T2RT值明顯大于左側(cè)(P＜0.05)，右側(cè)下及上直肌D*值明顯小于左側(cè)(P＜0.05)，見表1。

圖1 女，38歲，CAS評分4分，A～F均為偽彩圖。A：T2WI圖，雙側(cè)眼外肌不同程度增粗，雙側(cè)下、內(nèi)直肌、右側(cè)上直肌、左側(cè)外直肌色階呈黃、橙色；B：T2 mapping圖，色階基本同T2WI，眼外肌大部分呈黃、橙色；C：ADC圖，雙側(cè)眼外肌色階大部分呈橙色，小部分黃色；D：D圖，各眼外肌橙色范圍較ADC圖范圍擴(kuò)大；E：D*圖，雙側(cè)下、內(nèi)直肌、右側(cè)上直肌、左側(cè)外直肌色階呈藍(lán)色；F：f圖，雙側(cè)下、內(nèi)直肌、右側(cè)上直肌、左側(cè)外直肌色階大部分呈淺藍(lán)或綠色

表1 21例正常對照組與42例病例組眼外肌ADC、D、D*、f及T2RT值各項(xiàng)比較結(jié)果(±s)

表1 21例正常對照組與42例病例組眼外肌ADC、D、D*、f及T2RT值各項(xiàng)比較結(jié)果(±s)

注：ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；D：純擴(kuò)散系數(shù)；D*：灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)；f：灌注分?jǐn)?shù)；T2RT：T2弛豫時間。

ADC(μm2/s)D(μm2/s)D*(μm2/s)f T2RT(ms)外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值對照組右側(cè)0.754±0.143 0.687±0.155 0.662±0.136 0.686±0.151 1.512 0.218 0.855±0.139 0.760±0.137 0.790±0.137 0.820±0.154 1.745 0.165 54.798±21.508 40.922±23.627 56.917±24.644 54.738±23.937 2.062 0.112 0.180±0.037 0.203±0.049 0.195±0.058 0.202±0.046 1.048 0.376 81.146±6.300 76.557±8.698 75.548±9.424 77.744±10.410 1.595 0.197左側(cè)0.740±0.139 0.712±0.121 0.697±0.126 0.651±0.135 1.691 0.176 0.870±0.154 0.810±0.115 0.832±0.110 0.777±0.152 1.766 0.160 57.732±19.916 47.986±25.263 53.298±26.310 57.151±18.112 0.824 0.484 0.192±0.045 0.202±0.065 0.201±0.049 0.193±0.048 0.233 0.873 81.527±9.124 80.275±9.841 75.072±7.455 77.416±9.711 2.140 0.102 t值0.616-0.711-0.806 0.926-0.475-1.429-0.920 1.158-0.654-1.735 0.499-0.506-1.070 0.041-0.335 0.624-0.199-1.824 0.188 0.132 P值0.545 0.485 0.430 0.366 0.64 0.169 0.368 0.261 0.521 0.098 0.624 0.618 0.297 0.968 0.741 0.539 0.844 0.083 0.853 0.896病例組右側(cè)0.931±0.248 1.058±0.312 0.932±0.403 1.048±0.330 1.924 0.128 1.067±0.225 1.122±0.316 1.036±0.348 1.145±0.305 1.142 0.334 60.831±17.582 42.615±18.332 52.532±24.035 47.676±22.624 5.821 0.001 0.199±0.037 0.223±0.064 0.237±0.088 0.204±0.077 2.667 0.050 92.689±12.780 109.876±30.520 107.029±38.228 101.898±30.774 2.733 0.045左側(cè)0.876±0.183 1.048±0.257 0.951±0311 0.800±0.197 8.033＜0.001 1.013±0.173 1.150±0.235 1.033±0.288 0.933±0.205 6.467＜0.001 62.317±18.405 50.556±20.708 48.458±19.055 60.013±22.166 4.859 0.003 0.189±0.065 0.221±0.075 0.187±0.045 0.197±0.059 2.720 0.046 93.114±9.096 100.177±23.079 94.981±23.302 86.442±10.334 4.276 0.006 t值1.601 0.269-0.600 5.904 1.601-0.737 0.089 6.663-0.543-2.689 1.001-2.391 1.235 0.230 3.169 0.526-0.228 2.391 3.167 3.655 P值0.117 0.789 0.552＜0.001 0.117 0.465 0.929＜0.001 0.59 0.010 0.323 0.021 0.224 0.820 0.003 0.602 0.821 0.021 0.003 0.001

2.2 活動期組、非活動期組與正常對照組ADC、D、D*、f及T2RT各平均值比較

ADC、D、T2RT值：活動期組明顯高于非活動期組和對照組，非活動期組明顯高于對照組(P＜0.05)。D*值：非活動期組明顯大于對照組和活動期組，對照組明顯大于活動期組(P＜0.05)。f值：活動期組明顯大于非活動期組與對照組(P＜0.05)，見圖2。

圖2 對照組、活動期組與非活動期組的眼外肌ADC(A 圖)、D(B 圖)、D*(C 圖)、f(D 圖)、T2RT(E圖)各值的Box-plot圖

2.3 ADC、D、D*、f及T2RT各平均值診斷TAO活動期的ROC曲線分析

判斷TAO處于活動期的ADC、D、T2RT各平均值最佳臨界值分別為0.939(μm2/s)、1.055(μm2/s)、96.805(ms)，AUC分別為0.875、0.882、0.800，見表2。T2RT與D值聯(lián)合診斷的AUC為0.893，提示眼外肌平均D或ADC值相較于平均T2RT值對TAO活動期的診斷效能可能更好，而將D與T2RT聯(lián)合，診斷效能得到進(jìn)一步提高。

表2 ADC、D、T2RT值及后兩者聯(lián)合診斷TAO活動期的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，T2RT與ADC及D值均能定量反映TAO眼外肌受累情況，T2RT和D值判斷TAO活動性的診斷效能均較高，D較T2RT相比，診斷效能更高，D與T2RT聯(lián)合診斷效能進(jìn)一步提高。

3.1 T2RT值診斷TAO分析

TAO是內(nèi)分泌科和眼科醫(yī)師常見的臨床問題，如果引起明顯的眼部不適和/或外觀改變需及時治療，而TAO活動期時激素沖擊治療是較好的選擇，TAO活動期眶內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致組織間質(zhì)性水腫及眼外肌腫脹[2]。T2 mapping技術(shù)能根據(jù)T2RT值的大小定量反映組織內(nèi)生化信息情況[13]，因此可用于了解TAO眼外肌病理生理變化。本研究活動期組眼外肌T2RT明顯大于非活動期組及對照組，以下直肌平均T2RT最大，其次是內(nèi)直肌，病例組左與右側(cè)眼外肌間及外、下、內(nèi)、上直肌間T2RT差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，這可能和TAO患者的各條眼外肌受累時間、嚴(yán)重程度及病理生理過程并非一致有關(guān)，而且下直肌可能最易受累且程度最嚴(yán)重[6]。但也有研究者認(rèn)為，下直肌體積增大并成為TAO典型受累表現(xiàn)，很大程度上因其本身就是最大眼外肌，而上直肌則是最常受累眼外肌[14]，當(dāng)然，由于受到檢查設(shè)備的限制，他們僅將眼外肌的形態(tài)進(jìn)行研究，并不能真正反映眼外肌炎性水腫或纖維化情況。

3.2 TSE-IVIM-DWI序列各參數(shù)值診斷TAO分析

IVIM-DWI已被運(yùn)用于眶內(nèi)病變定性[10]、眼部淋巴瘤與特發(fā)性眼眶炎癥鑒別[15]及腫瘤對視神經(jīng)損傷[16]等眶內(nèi)病變的研究。但到目前為止，還未見TSE-IVIM-DWI序列被用于眼外肌研究的報道。TSE-DWI序列由于可以減少磁敏感偽影和圖像失真，在國內(nèi)外已被用于胸部[17]、顱底[18]、頸部[19]等磁敏感差異較大的一些部位。我們嘗試將TSE-IVIM-DWI序列應(yīng)用于TAO眼外肌研究，發(fā)現(xiàn)活動期組眼外肌ADC、D值明顯大于非活動期組及對照組，非活動期組明顯大于對照組；D*值非活動期組最大，其次是對照組，活動期組最小，三者間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；f值活動期組明顯大于非活動期組及對照組，而非活動期組與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kilicarslan等[20]通過運(yùn)用常規(guī)平面回波(echo planar,EP)DWI(EP-DWI)成像對早期TAO眼外肌受累情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，TAO患者受累眼外肌ADC值升高，而且常規(guī)EP-DWI成像能早期發(fā)現(xiàn)眼外肌受累情況。Lingam等[1]研究發(fā)現(xiàn)，非平面回波DWI中ADC值在評價TAO活動性及療效監(jiān)測方面與傳統(tǒng)SIR法檢測有較好的相關(guān)性，他們認(rèn)為其ADC值可以定量評估TAO活動性。這與我們的研究相似，ADC值(包括D值)均能很好反映TAO活動情況。Ran等[5]在研究IVIM-DWI和T2 mapping對鑒別自身免疫性肌炎和肌營養(yǎng)不良的診斷價值中發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肌炎組肌內(nèi)ADC、D、f和T2RT值均明顯大于肌營養(yǎng)不良組(P＜0.05)，他們認(rèn)為自身免疫性肌炎ADC、D和T2RT值更高可能是由細(xì)胞內(nèi)(肌纖維)水分的增加造成的，我們推測此次研究活動期組ADC、D和T2RT更高原因也在于此；他們還發(fā)現(xiàn)D*值在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，他們認(rèn)為可能是因?yàn)檫@兩種病變中，膜攻擊復(fù)合體可能沉積在受累骨骼肌肌內(nèi)膜和肌膜周圍的毛細(xì)血管內(nèi)或周圍，從而相對降低毛細(xì)血管密度，導(dǎo)致局部組織灌注不足，所以D*在自身免疫性肌炎和肌肉營養(yǎng)不良之間沒有區(qū)別。此次研究的D*值在活動期較低，是否因?yàn)槊?xì)血管密度相對降低導(dǎo)致局部組織灌注不足所致還需進(jìn)一步研究。

3.3 T2RT與ADC、D值判斷TAO活動性的診斷效能

T2 mapping與IVIM-DWI的ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)：T2RT對TAO患者活動期預(yù)測效能AUC=0.800，最佳臨界值是96.805 ms。本次T2RT最佳臨界值與以往姜虹等[6](T2RT最佳臨界值為138.68 ms)和陳文等[21](T2RT最佳臨界值為116.5 ms).的研究結(jié)果存在一定差異，分析原因，可能與掃描設(shè)備、場強(qiáng)、掃描參數(shù)、測量方法等不同有關(guān)。但大部分研究的T2RT的AUC均大于0.5，說明對TAO活動性診斷是有意義的[8]。相對于T2RT，IVIM-DWI中D值對TAO患者活動性預(yù)測效能更佳(AUC=0.882)，敏感度(79.0%)和特異度(90.6%)也更高。D值診斷效能較T2RT診斷效能更高，我們認(rèn)為，一方面因?yàn)镈值剔除了組織微循環(huán)灌注情況(D*值)，真實(shí)體現(xiàn)了眼外肌水分子擴(kuò)散，另一方面由于脂肪與TAO疾病過程有關(guān)，并且是T2RT測量的潛在混雜因素[22]，可能導(dǎo)致T2RT診斷效能相對減低。將D與T2RT進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，其對TAO活動期預(yù)測效能進(jìn)一步提高(AUC=0.893)，這可能歸結(jié)于它們均是對水分子擴(kuò)散敏感的功能性MRI技術(shù)。

3.4 T2 mapping與IVIM-DWI診斷TAO活動性的意義

目前，TAO治療方案主要是依據(jù)CAS評分來制訂。CAS操作簡便，但主觀性較強(qiáng)，不能真實(shí)反映球后病變情況[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，T2RT與D值在判斷TAO活動性方面均有較高的診斷效能，這可能有利于輔助CAS評分對TAO的臨床分期。而且，相對于CAS評分來說，T2 mapping與IVIM-DWI不僅可以觀察眼外肌形態(tài)學(xué)改變，還可直觀定量測量T2值和D值，從而根據(jù)組織內(nèi)水分子狀態(tài)了解CAS不能觀察的眶內(nèi)各個眼外肌受累具體變化情況，為臨床治療方案的選擇提供更多參考依據(jù)，而且還能客觀評估患者的治療療效。

本次研究有一定的局限性。首先，這是一項(xiàng)單中心研究，樣本量相對較少，需要較大樣本的數(shù)據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)我們的研究結(jié)果。其次，受掃描時間限制，本次IVIM-DWI的b值較少，僅5個b值，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響，但有文獻(xiàn)認(rèn)為三個b值近似計算的IVIM-DWI參數(shù)D和f比由兩個b值計算的ADC值更能區(qū)分肝臟病變，四個b值的IVIM-DWI對獲取病變特征方面并沒有比三個b值更好[23]，Iima等[24]在乳腺非高斯擴(kuò)散加權(quán)MRI和IVIM測量的可變性研究中，比較了16個b值和5個b值的分布結(jié)果，觀察到所有參數(shù)的一致性良好。因此，筆者認(rèn)為將5個b值的TSE-IVIM-DWI運(yùn)用于TAO診斷是可行的。

綜上所述，通過眼外肌參數(shù)值的定量測量，T2 mapping及IVIM-DWI為眼外肌TAO的診斷和分期提供了新的方法。

作者利益沖突聲明：全體作者聲明無利益沖突。