體素內(nèi)不相干運動擴散加權成像與T2 mapping評估甲狀腺相關性眼病活動性的臨床研究

李德福 ，溫偉春，李紅兵，江晶晶

甲狀腺相關性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是成人最常見的自限性眼眶炎性疾病，多與毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)有關，但也可能存在于甲狀腺功能正?；蚬δ軠p退的慢性自身免疫性甲狀腺炎患者，不僅影響患者外觀，3%～5%TAO發(fā)展還可威脅視力[1]。TAO的發(fā)展可分為活動期與非活動期兩個階段。TAO活動期眶內(nèi)炎性細胞浸潤，成纖維細胞活化，糖胺聚糖大量產(chǎn)生，導致組織間質(zhì)性水腫及眼外肌腫脹；非活動期則以間質(zhì)纖維化、脂肪浸潤和膠原沉積為特征[2]。準確的TAO分期直接影響臨床治療方案的選擇及患者的預后，以往評估TAO活動期主要依據(jù)是臨床活動度評分(clinical activity score，CAS)[3]。CAS是評估TAO活動的一種成熟的臨床評分系統(tǒng)，但它是主觀性的，其結果高度依賴于檢查者[4]。T2 mapping和體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)是對水分子擴散敏感的功能性MRI技術，可用于評估體內(nèi)組織微結構水狀態(tài)[5]。T2RT已被運用于TAO活動期的判斷及療效評估[6-8]。IVIM是由Le Bihan等人最先提出的一種DWI技術，使用多個b值和雙指數(shù)模型來量化組織中隨機布朗運動引起的水分子擴散和毛細血管灌注[9]，近年來被廣泛應用于全身多種疾病的研究。體素內(nèi)不相干運動擴散加權成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM-DWI)在眼眶病變中應用相對較少[10]。本研究旨在探討T2 mapping與IVIM-DWI對TAO診斷和分期的價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性研究，收集2020年6月至2021年2月于深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院確診的TAO患者48例。納入標準：①符合TAO的Bartley診斷標準[11]；②大于18周歲的成年人。排除標準：①由其他原因引起的眼部疾?。虎诨颊呓邮苓^眼部放療或免疫抑制等治療。排除6例患者(其中3例MRI圖像有運動偽影，2例有眼部腫瘤，1例有眼部外傷史)。共42例患者(84只眼)納入此次研究，男18例(42.86%)，女24例(57.14%)，年齡19～67(40.43±11.87)歲。所有42例TAO患者(病例組)按臨床CAS評分標準[3]分為活動期組(CAS評分≥3分)22例和非活動期組(CAS評分＜3分)20例。對照組21例(42只眼)：均自愿原則，無任何眼部、甲狀腺相關病史及其他自身免疫性疾病史，男10例(47.62%)，女11例(52.38%)，年齡18～64(38.67±12.56)歲。本研究經(jīng)深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院倫理委員會批準，免除受試者知情同意。

1.2 掃描設備與方法

使用荷蘭Philips Prodiva 1.5 T MRI掃描儀，16通道相控陣頭線圈。掃描前，用海綿固定被檢者頭部兩側(cè)，囑其自然閉目，以減少掃描過程中眼球及頭顱運動偽影的產(chǎn)生。所有患者均行常規(guī)MRI、T2 mapping及基于快速自旋回波(turbo spin echo，TSE)序列的 IVIM-DWI(TSE-IVIM-DWI)檢查。眼眶常規(guī)序列包括軸位T1WI、T2WI，矢狀位和冠狀位T2WI。多回波自旋回波T2 mapping成像(冠狀位)掃描參數(shù)：TR 2000 ms，8個回波，分別為13～104 ms，兩個回波間隔為13 ms，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 160 mm×160 mm，NEX 1，層厚4 mm，層間距0.4 mm，矩陣360×323。IVIM-DWI(冠狀位)采用TSE序列讀出，TR 2820 ms，TE 73 ms，F(xiàn)OV 160 mm×160 mm，矩陣80×70，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm，選取5個b值，分別為0、15、90、150、800 s/mm2，NEX分別為1、2、3、4、4，掃描時間15.03 min。冠狀位掃描基線垂直于人體矢狀面，掃描范圍：前緣包括晶狀體，后緣包括眶尖區(qū)。

1.3 圖像分析

T2 mapping直接在飛利浦后處理工作站進行，IVIM-DWI在IMAgenGINE磁共振彌散灌注后處理軟件(合肥融視信息科技有限公司，Vusion Tech)[12]上進行。由3位從事放射診斷工作5年以上的醫(yī)師在不了解臨床資料情況下進行測量，以冠狀位T2WI圖像為參照，分別在外直肌、下直肌、內(nèi)直肌、上直肌信號最強層面上沿各條眼外肌邊緣手動勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，測量并記錄T2值。于b值為0的圖像上手動勾畫IVIM-DWI的ROI，應盡量保持與T2 mapping的ROI一致，得到IVIM-DWI四個參數(shù)：ADC、D、D*及f值。所有測值均取3次測量的平均值。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，正常對照組、病例組左右眼外肌T2RT、ADC、D、D*、f值的差異采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)。采用ROC曲線分析眼外肌T2RT、ADC、D、D*、f各平均值判斷TAO活動期的AUC、最佳臨界值及相應敏感度、特異度。

2 結果

2.1 眼外肌T2 mapping與IVIM-DWI圖像特征及T2RT、ADC、D、D*及f值

對照組眼外肌信號及形態(tài)未見異常；病例組眼外肌不同程度增粗，信號不均勻，大部分病變累及雙眼，5例(5/42，11.90%)為單眼發(fā)病。活動期組眼外肌在T2RT、ADC及D圖上信號增高，見圖1。對照組外直肌T2RT、ADC、D值稍大，但外、下、內(nèi)、上直肌間差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，左側(cè)與右側(cè)眼外肌間差異亦無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。病例組左側(cè)外、下、內(nèi)、上直肌間T2RT、ADC、D、D*及f值和右側(cè)眼外肌間T2RT及D*值差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，右側(cè)上直肌T2RT、ADC和D值、內(nèi)直肌T2RT與f值及下直肌T2RT值明顯大于左側(cè)(P＜0.05)，右側(cè)下及上直肌D*值明顯小于左側(cè)(P＜0.05)，見表1。

圖1 女，38歲，CAS評分4分，A～F均為偽彩圖。A：T2WI圖，雙側(cè)眼外肌不同程度增粗，雙側(cè)下、內(nèi)直肌、右側(cè)上直肌、左側(cè)外直肌色階呈黃、橙色；B：T2 mapping圖，色階基本同T2WI，眼外肌大部分呈黃、橙色；C：ADC圖，雙側(cè)眼外肌色階大部分呈橙色，小部分黃色；D：D圖，各眼外肌橙色范圍較ADC圖范圍擴大；E：D*圖，雙側(cè)下、內(nèi)直肌、右側(cè)上直肌、左側(cè)外直肌色階呈藍色；F：f圖，雙側(cè)下、內(nèi)直肌、右側(cè)上直肌、左側(cè)外直肌色階大部分呈淺藍或綠色

表1 21例正常對照組與42例病例組眼外肌ADC、D、D*、f及T2RT值各項比較結果(±s)

表1 21例正常對照組與42例病例組眼外肌ADC、D、D*、f及T2RT值各項比較結果(±s)

注：ADC：表觀擴散系數(shù)；D：純擴散系數(shù)；D*：灌注相關擴散系數(shù)；f：灌注分數(shù)；T2RT：T2弛豫時間。

ADC(μm2/s)D(μm2/s)D*(μm2/s)f T2RT(ms)外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值外直肌下直肌內(nèi)直肌上直肌F值P值對照組右側(cè)0.754±0.143 0.687±0.155 0.662±0.136 0.686±0.151 1.512 0.218 0.855±0.139 0.760±0.137 0.790±0.137 0.820±0.154 1.745 0.165 54.798±21.508 40.922±23.627 56.917±24.644 54.738±23.937 2.062 0.112 0.180±0.037 0.203±0.049 0.195±0.058 0.202±0.046 1.048 0.376 81.146±6.300 76.557±8.698 75.548±9.424 77.744±10.410 1.595 0.197左側(cè)0.740±0.139 0.712±0.121 0.697±0.126 0.651±0.135 1.691 0.176 0.870±0.154 0.810±0.115 0.832±0.110 0.777±0.152 1.766 0.160 57.732±19.916 47.986±25.263 53.298±26.310 57.151±18.112 0.824 0.484 0.192±0.045 0.202±0.065 0.201±0.049 0.193±0.048 0.233 0.873 81.527±9.124 80.275±9.841 75.072±7.455 77.416±9.711 2.140 0.102 t值0.616-0.711-0.806 0.926-0.475-1.429-0.920 1.158-0.654-1.735 0.499-0.506-1.070 0.041-0.335 0.624-0.199-1.824 0.188 0.132 P值0.545 0.485 0.430 0.366 0.64 0.169 0.368 0.261 0.521 0.098 0.624 0.618 0.297 0.968 0.741 0.539 0.844 0.083 0.853 0.896病例組右側(cè)0.931±0.248 1.058±0.312 0.932±0.403 1.048±0.330 1.924 0.128 1.067±0.225 1.122±0.316 1.036±0.348 1.145±0.305 1.142 0.334 60.831±17.582 42.615±18.332 52.532±24.035 47.676±22.624 5.821 0.001 0.199±0.037 0.223±0.064 0.237±0.088 0.204±0.077 2.667 0.050 92.689±12.780 109.876±30.520 107.029±38.228 101.898±30.774 2.733 0.045左側(cè)0.876±0.183 1.048±0.257 0.951±0311 0.800±0.197 8.033＜0.001 1.013±0.173 1.150±0.235 1.033±0.288 0.933±0.205 6.467＜0.001 62.317±18.405 50.556±20.708 48.458±19.055 60.013±22.166 4.859 0.003 0.189±0.065 0.221±0.075 0.187±0.045 0.197±0.059 2.720 0.046 93.114±9.096 100.177±23.079 94.981±23.302 86.442±10.334 4.276 0.006 t值1.601 0.269-0.600 5.904 1.601-0.737 0.089 6.663-0.543-2.689 1.001-2.391 1.235 0.230 3.169 0.526-0.228 2.391 3.167 3.655 P值0.117 0.789 0.552＜0.001 0.117 0.465 0.929＜0.001 0.59 0.010 0.323 0.021 0.224 0.820 0.003 0.602 0.821 0.021 0.003 0.001

2.2 活動期組、非活動期組與正常對照組ADC、D、D*、f及T2RT各平均值比較

ADC、D、T2RT值：活動期組明顯高于非活動期組和對照組，非活動期組明顯高于對照組(P＜0.05)。D*值：非活動期組明顯大于對照組和活動期組，對照組明顯大于活動期組(P＜0.05)。f值：活動期組明顯大于非活動期組與對照組(P＜0.05)，見圖2。

圖2 對照組、活動期組與非活動期組的眼外肌ADC(A 圖)、D(B 圖)、D*(C 圖)、f(D 圖)、T2RT(E圖)各值的Box-plot圖

2.3 ADC、D、D*、f及T2RT各平均值診斷TAO活動期的ROC曲線分析

判斷TAO處于活動期的ADC、D、T2RT各平均值最佳臨界值分別為0.939(μm2/s)、1.055(μm2/s)、96.805(ms)，AUC分別為0.875、0.882、0.800，見表2。T2RT與D值聯(lián)合診斷的AUC為0.893，提示眼外肌平均D或ADC值相較于平均T2RT值對TAO活動期的診斷效能可能更好，而將D與T2RT聯(lián)合，診斷效能得到進一步提高。

表2 ADC、D、T2RT值及后兩者聯(lián)合診斷TAO活動期的ROC曲線分析結果

3 討論

本研究結果顯示，T2RT與ADC及D值均能定量反映TAO眼外肌受累情況，T2RT和D值判斷TAO活動性的診斷效能均較高，D較T2RT相比，診斷效能更高，D與T2RT聯(lián)合診斷效能進一步提高。

3.1 T2RT值診斷TAO分析

TAO是內(nèi)分泌科和眼科醫(yī)師常見的臨床問題，如果引起明顯的眼部不適和/或外觀改變需及時治療，而TAO活動期時激素沖擊治療是較好的選擇，TAO活動期眶內(nèi)炎性細胞浸潤，導致組織間質(zhì)性水腫及眼外肌腫脹[2]。T2 mapping技術能根據(jù)T2RT值的大小定量反映組織內(nèi)生化信息情況[13]，因此可用于了解TAO眼外肌病理生理變化。本研究活動期組眼外肌T2RT明顯大于非活動期組及對照組，以下直肌平均T2RT最大，其次是內(nèi)直肌，病例組左與右側(cè)眼外肌間及外、下、內(nèi)、上直肌間T2RT差異具有顯著統(tǒng)計學意義，這可能和TAO患者的各條眼外肌受累時間、嚴重程度及病理生理過程并非一致有關，而且下直肌可能最易受累且程度最嚴重[6]。但也有研究者認為，下直肌體積增大并成為TAO典型受累表現(xiàn)，很大程度上因其本身就是最大眼外肌，而上直肌則是最常受累眼外肌[14]，當然，由于受到檢查設備的限制，他們僅將眼外肌的形態(tài)進行研究，并不能真正反映眼外肌炎性水腫或纖維化情況。

3.2 TSE-IVIM-DWI序列各參數(shù)值診斷TAO分析

IVIM-DWI已被運用于眶內(nèi)病變定性[10]、眼部淋巴瘤與特發(fā)性眼眶炎癥鑒別[15]及腫瘤對視神經(jīng)損傷[16]等眶內(nèi)病變的研究。但到目前為止，還未見TSE-IVIM-DWI序列被用于眼外肌研究的報道。TSE-DWI序列由于可以減少磁敏感偽影和圖像失真，在國內(nèi)外已被用于胸部[17]、顱底[18]、頸部[19]等磁敏感差異較大的一些部位。我們嘗試將TSE-IVIM-DWI序列應用于TAO眼外肌研究，發(fā)現(xiàn)活動期組眼外肌ADC、D值明顯大于非活動期組及對照組，非活動期組明顯大于對照組；D*值非活動期組最大，其次是對照組，活動期組最小，三者間差異均有統(tǒng)計學意義；f值活動期組明顯大于非活動期組及對照組，而非活動期組與對照組間差異無統(tǒng)計學意義。Kilicarslan等[20]通過運用常規(guī)平面回波(echo planar,EP)DWI(EP-DWI)成像對早期TAO眼外肌受累情況進行研究發(fā)現(xiàn)，TAO患者受累眼外肌ADC值升高，而且常規(guī)EP-DWI成像能早期發(fā)現(xiàn)眼外肌受累情況。Lingam等[1]研究發(fā)現(xiàn)，非平面回波DWI中ADC值在評價TAO活動性及療效監(jiān)測方面與傳統(tǒng)SIR法檢測有較好的相關性，他們認為其ADC值可以定量評估TAO活動性。這與我們的研究相似，ADC值(包括D值)均能很好反映TAO活動情況。Ran等[5]在研究IVIM-DWI和T2 mapping對鑒別自身免疫性肌炎和肌營養(yǎng)不良的診斷價值中發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肌炎組肌內(nèi)ADC、D、f和T2RT值均明顯大于肌營養(yǎng)不良組(P＜0.05)，他們認為自身免疫性肌炎ADC、D和T2RT值更高可能是由細胞內(nèi)(肌纖維)水分的增加造成的，我們推測此次研究活動期組ADC、D和T2RT更高原因也在于此；他們還發(fā)現(xiàn)D*值在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，他們認為可能是因為這兩種病變中，膜攻擊復合體可能沉積在受累骨骼肌肌內(nèi)膜和肌膜周圍的毛細血管內(nèi)或周圍，從而相對降低毛細血管密度，導致局部組織灌注不足，所以D*在自身免疫性肌炎和肌肉營養(yǎng)不良之間沒有區(qū)別。此次研究的D*值在活動期較低，是否因為毛細血管密度相對降低導致局部組織灌注不足所致還需進一步研究。

3.3 T2RT與ADC、D值判斷TAO活動性的診斷效能

T2 mapping與IVIM-DWI的ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)：T2RT對TAO患者活動期預測效能AUC=0.800，最佳臨界值是96.805 ms。本次T2RT最佳臨界值與以往姜虹等[6](T2RT最佳臨界值為138.68 ms)和陳文等[21](T2RT最佳臨界值為116.5 ms).的研究結果存在一定差異，分析原因，可能與掃描設備、場強、掃描參數(shù)、測量方法等不同有關。但大部分研究的T2RT的AUC均大于0.5，說明對TAO活動性診斷是有意義的[8]。相對于T2RT，IVIM-DWI中D值對TAO患者活動性預測效能更佳(AUC=0.882)，敏感度(79.0%)和特異度(90.6%)也更高。D值診斷效能較T2RT診斷效能更高，我們認為，一方面因為D值剔除了組織微循環(huán)灌注情況(D*值)，真實體現(xiàn)了眼外肌水分子擴散，另一方面由于脂肪與TAO疾病過程有關，并且是T2RT測量的潛在混雜因素[22]，可能導致T2RT診斷效能相對減低。將D與T2RT進行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，其對TAO活動期預測效能進一步提高(AUC=0.893)，這可能歸結于它們均是對水分子擴散敏感的功能性MRI技術。

3.4 T2 mapping與IVIM-DWI診斷TAO活動性的意義

目前，TAO治療方案主要是依據(jù)CAS評分來制訂。CAS操作簡便，但主觀性較強，不能真實反映球后病變情況[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，T2RT與D值在判斷TAO活動性方面均有較高的診斷效能，這可能有利于輔助CAS評分對TAO的臨床分期。而且，相對于CAS評分來說，T2 mapping與IVIM-DWI不僅可以觀察眼外肌形態(tài)學改變，還可直觀定量測量T2值和D值，從而根據(jù)組織內(nèi)水分子狀態(tài)了解CAS不能觀察的眶內(nèi)各個眼外肌受累具體變化情況，為臨床治療方案的選擇提供更多參考依據(jù)，而且還能客觀評估患者的治療療效。

本次研究有一定的局限性。首先，這是一項單中心研究，樣本量相對較少，需要較大樣本的數(shù)據(jù)來進一步證實我們的研究結果。其次，受掃描時間限制，本次IVIM-DWI的b值較少，僅5個b值，可能會對結果產(chǎn)生影響，但有文獻認為三個b值近似計算的IVIM-DWI參數(shù)D和f比由兩個b值計算的ADC值更能區(qū)分肝臟病變，四個b值的IVIM-DWI對獲取病變特征方面并沒有比三個b值更好[23]，Iima等[24]在乳腺非高斯擴散加權MRI和IVIM測量的可變性研究中，比較了16個b值和5個b值的分布結果，觀察到所有參數(shù)的一致性良好。因此，筆者認為將5個b值的TSE-IVIM-DWI運用于TAO診斷是可行的。

綜上所述，通過眼外肌參數(shù)值的定量測量，T2 mapping及IVIM-DWI為眼外肌TAO的診斷和分期提供了新的方法。

作者利益沖突聲明：全體作者聲明無利益沖突。